化學物質本身無毒或毒性較低。但在體內經過生物轉化後，形成的代謝產物毒性比母體物質增大，甚至產生致癌、致突變、致畸作用，這一過程稱為代謝活化。代謝活化途徑可分為
經由Ⅰ相、Ⅱ相反應的代謝活化
代謝活化:化學物(無毒性)——→活性中間產物(毒性)——————→產物(無毒性)一,Ⅰ相反應和Ⅱ相反應外源化學物生物轉化的模式按反應的先後順序分為I相反應和Ⅱ相反應.Ⅰ相反應(phaseIbiotransformation)指經過氧化,還原和水解等
經生物轉化其毒性被增強的現象稱為代謝活化(metabolicactivation,metabolictoxication).生物轉化反應的結局具有代謝滅活和代謝活化的正(有利)負(有害)兩面性,掌握其正負兩面性,特別是負面作用對了解中毒機制是十分重要的.
代謝解毒:化學物(毒性)———→中間產物(低毒性或無毒性)———→產物(無毒性)
代謝活化:化學物(無毒性)——→活性中間產物(毒性)——————→產物(無毒性)
一,Ⅰ相反應和Ⅱ相反應
外源化學物生物轉化的模式按反應的先後順序分為I相反應和Ⅱ相反應.
Ⅰ相反應(phaseIbiotransformation)指經過氧化,還原和水解等反應使外源化學物暴露或產生極性基團,如-OH,-NH2,-SH,-COOH等,水溶性增高並成為適合於Ⅱ相反應的底物.I相反應的主要代謝酶及催化反應類型見表2-1.
Ⅱ相反應(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學物與內源性輔因子(結合基團)進行化學結合的反應(conjugation)(表2-2).內源性輔因子需要經生物合成來提供.除乙醯基和甲基結合反應外,其他Ⅱ相反應都使外源化學物的水溶性顯著增加,促進其排泄.葡糖醛酸結合,硫酸結合,乙醯化作用,甲基化作用涉及活化的("高能"的)輔因子,而與谷胱甘肽(GSH)結合和與胺基酸結合則是與活化的外源化學物反應.大多數Ⅱ相生物轉化酶存在於腦漿,但UDP-葡糖醛酸轉移酶是微粒體酶.一般可以將內源性輔因子作為體內的防禦性因子,但有例外.有些具有極性基團的外源化學物可以不經過I相反應而直接參與Ⅱ相反應.結合作用主要類型及結合酶定位小結見表2-2.
二,終毒物和代謝活化
伴隨代謝所發生的外源化學物的活性變化是毒理學研究中最關鍵的問題之一.生物轉化過程不僅影響到外源化學物的體內動力學,而且也影響著外源化學物的活性.終毒物(ultimatetoxicant)是指外源化學物可直接與內源性靶分子反應並造成機體損害時的化學形態.終毒物是外源化學物引起毒作用的關鍵.終毒物大致有三種情況,一是外源化學物本身就是終毒物,如強酸,強鹼,尼古丁,氨基糖苷類,環氧乙烷,異氰酸甲酯,重金屬離子,
氰化氫,一氧化碳和蛇毒等.二是外源化學物本身相對無毒性,經體內的代謝活化後,毒性增強,轉為終毒物.三是外源化學物經某種代謝過程激發了內源性毒物的產生,如氧自由基爆發,脂質過氧化物大量蓄積等.
表2-1生物轉化I相反應簡表
