藥品名稱
商品名：代丁
英文名：AdefovirDipivoxilTablets
漢語拼音：AdefuweizhiPian
該品主要成份為：阿德福韋酯，其化學名為：9-[2-[雙（新戊醯氧甲氧基）磷醯甲氧基]乙基]腺嘌呤。
其結構式為：分子式：C20H32N5O8P，分子量：501.47
性狀
該品為類白色片
藥理毒理
藥理作用
抗
耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBVDNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBVDNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異的2/3名患者發生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發生率為3.9%。
交叉耐藥性：在HBVDNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位數為4.3log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與B型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究：
慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特徵的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。
遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。
生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量時（相當於人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量相等於人暴露量12倍時未見不良影響。
致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當於人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。
動力學
文獻報導：健康志願者與慢性B肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%，服用0.58-4.00h（中值=1.75h）阿德福韋最大血藥濃度（Cmax）為18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞為220±70.0ng?h/mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度範圍為0.1-25ug/mL時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩態分布體積分別為392±75和352±9mL/kg。口服給藥後，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg穩態24h從尿中回收阿德福韋45%。
健康中國男性受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結果分別為：AUC0-t為（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞為（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax為（21.24±7.87）ng/mL；Tmax為（1.97±0.99）h；T1/2為（9.68±5.01）h。與國外研究結果相近似。
輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50mL/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔（見下表）。
計算的肌酐清除率（mL/min）需進行血液透析
≥5020-4910-19<10
正常劑量即10mg/24h10mg/48h10mg/72h10mg/7天10mg/7天
中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調整劑量。
食物不影響阿德福韋的藥代動力學。
適應症
該品適用於治療B型肝炎病毒活動複製和血清胺基酸轉移酶持續升高的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。
適用範圍
阿德福韋酯片的臨床用藥指征是：主要對乙肝病毒複製活躍，組織學明顯活動，ALT、AST持續升高的慢性B肝患者均可選用。
對拉米夫定或a-干擾素治療無效或需序貫治療的慢性B肝患者可以使用。對拉米夫定發生耐藥變異的慢性B肝患者可改用或加用阿德福韋酯片治療。對於B肝後代償的肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植後防止B肝病毒再感染時使用。
阿德福韋酯片既可作為慢性B肝治療的一線單用藥，又可用於治療拉米夫定耐藥患者，不管是肝功能處在代償期或失代償期，阿德福韋酯片均有較顯著的效果。
另有資料認為，套用阿德福韋酯片可延長愛滋病患者抗HBV的治療周期，為患者贏得接受抗HⅣ治療的時機，並能提高肝移植患者的生存率。
用法和用量
患者必須在有慢性B型肝炎治療經驗的醫生指導下使用該品。
成人（18～65歲）該品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。
治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。
患者應當定期監測B型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。
臨床療效
在多項針對不同類型慢性B肝患者的隨機、雙盲或者開放性研究中，評估了阿德福韋酯[1]單用或者其他治療藥物的臨床療效。研究中多採用阿德福韋酯10mg，每日1次給藥，最為合適，不良反應較少，療效顯著，如果劑量過多，30mg/日，帶來的療效並未進一步提高，但出現腎損害的危險卻增加了，故治療慢性B肝的推薦和批准劑量為10mg/次，1次/日。
不良反應
國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、噁心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。國內臨床研究中不良反應為白細胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）和脫髮（中度）。臨床研究中發生1例嚴重不良事件，為服用該品治療29周后的1例急性粒細胞白血病M3型，經研究者判斷與該品無關。
禁忌症
阿德福韋酯禁止用於已證實對該品的任何組分過敏的病人。
注意事項
⒈病人停止B肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止B肝治療的病人應密切監測肝功能，若必要，應重新進行抗B肝治療。
⒉對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監測腎功能並適當調整劑量。
⒊使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HⅣ）抗體檢查。使用抗B肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性B肝病人攜帶的未知或未治療的HⅣ產生作用，也許會出現HⅣ耐藥。
⒋單用核苷類似物或合用其他抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。
⒌因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。
副作用
長期的使用阿德福韋酯進行抗病毒治療會產生一定的副作用，具體有以下幾點：
⒈常會出現以下不良反應，如乏力、頭痛、腹痛、噁心、脹氣、腹瀉和消化不良等；
⒉可產生腎毒性。因此，在服用阿德福韋酯時應密切觀察腎功能的情況，特別是那些已經存在腎臟疾病的患者；
⒊可引起血中乳酸增多，使體內酸鹼平衡失調，從而引起代謝紊亂；
⒋停藥後，可引起肝炎加重，出現肝臟腫大、肝區疼痛等情況。
價格
阿德福韋酯價格是多種多樣的，不同的地區其阿德福韋酯價格也是不一樣的。10mg*14片/盒的，價格是165元左右，10mg*7片/盒的價格是88元左右。當然有的地方賣300元多，有的地方賣400多，具體的價格可以參考以下價格。
⒈丁賀（阿德福韋酯）山東魯抗辰欣藥業有限公司10mg*7片/盒85元
⒉優賀丁（阿德福韋酯）上海益生源藥業有限公司10mg*14片/盒160元
⒊代丁（阿德福韋酯）天津藥物研究院藥業有限責任公司10mg*14片/盒120元
⒋代丁（阿德福韋酯）天津藥物研究院藥業有限責任公司10mg*7片/盒65元
⒌阿甘定（阿德福韋酯片）福建廣生堂藥業有限公司10mg*14片/盒135元
孕婦用藥
未對孕婦和阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的影響進行研究，因此，應對嬰兒進行免疫，阻止嬰兒感染B肝病毒；尚不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁，哺乳期婦女使用該品應避免授乳。
兒童用藥
阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。該品不宜用於兒童和青少年。
老人用藥
阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。
相互作用
阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時（>4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。
阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。
10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特性都不改變。
10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。
藥物過量
每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會引起胃腸道副反應。如果發生過量服藥，應對毒性反應進行監測並進行必要的治療。
如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時採取標準的支持療法。
可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104mL/min。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。
研究方法
評價代丁治療拉米夫定抗藥或證實YMDD變異的HBeAg陽性慢性B型肝炎病毒感染者的療效和安全性。採用隨機、拉米夫定對照、雙盲雙模擬設計。符合入組條件的受試者在兩周內進入研究，停用原來服用的拉米夫定，按1:1隨機接受代丁每日10mg或拉米夫定每日100mg治療，療程48周。
主要療效指標：治療48周時HBV-DNA水平下降值。
次要療效指標：⑴治療24周時HBV-DNA水平下降值；⑵治療24周和48周時病毒應答率：即與基線相比HBV-DNA水平下降≥2log10或HBV-DNA水平≤104拷貝/ml的病人比例；⑶治療24周和48周時血清生化應答率，即血清ALT復常的病人比例；⑷治療24周和48周時HBeAg陰轉和血清轉換的病人比例。
研究結果
受試者及其基線情況：意向性治療（ITT）分析人群為209例，其中代丁組105例，拉米夫定組104例；符合治療方案（PP）分析人群199例，其中代丁組98例，拉米夫定組101例。療效分析以ITT分析為主，當PP分析與ITT分析結果不一致時，進一步分析討論。
兩組受試者治療前的基線情況有可比性，代丁組和拉米夫定組各有男性81.0%和90.4%，基線HBV-DNA水平分別為（7.30±1.20）log10和（7.28±1.21）log10。
療效結果：1、治療24周和48周時，代丁10mg/天治療組血清HBV-DNA水平下降值、病毒應答率和ALT復常率均顯著高於拉米夫定100mg/天治療組。
⒉治療24周和48周時，代丁10mg/天治療組血清HBeAg陰轉率、HBeAg血清轉換率與拉米夫定100mg/天治療組之間沒有顯著差異。代丁治療組與拉米夫定治療組聯合應答率分別為18.1%和10.6%，雖然代丁組略高於拉米夫定組，但兩組沒有顯著差異。
安全性結果：代丁10mg/天治療48周后不良事件發生率為10.5%，與拉米夫定100mg/天治療組（20.2%）比較無顯著差異。代丁10mg/天治療組發生的不良事件為：肝區不適、腹瀉、下肢酸痛等。對腎功能無顯著影響。
討論
MarionPeters等曾進行了一項阿德福韋酯單藥10mg/天、拉米夫定單藥100mg/天或兩藥聯合治療有YMDD變異的拉米夫定抗藥性的慢性B型肝炎受試者的研究。結果顯示，單用阿德福韋酯組HBV-DNA平均下降幅度、ALT復常率、HBeAg陰轉率與聯合治療組無顯著差異；而顯著高於單用拉米夫定組（P<0.05）。
本研究的設計與上述研究相似，只是沒有聯合治療組。本研究中代丁10mg/天對既往拉米夫定抗藥HBeAg陽性慢性B型肝炎治療48周時的病毒應答率為61.9%，ALT復常率為54.3%，使HBV-DNA平均下降2.71log10，各參數均顯著高於拉米夫定組。研究結果與上述研究相似。本研究採用阿德福韋酯的推薦劑量10mg/天，未發現對腎功能有影響，兩組不良事件發生率相當，沒有顯著差異，且多為輕中度。
結論
在既往拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性B型肝炎受試者中，代丁10mg/天治療48周的療效顯著優於拉米夫定。代丁治療的不良事件發生率與拉米夫定組相當，對腎功能無影響。
其他信息
【規格】
[2]10mg
【貯藏】
陰涼處（不超過20℃）、密封保存。
【包裝】
密封於藥用高度聚乙烯塑膠瓶中，內加矽膠乾燥劑
7片/瓶，14片/瓶，28片/瓶。
【有效期】
暫定18個月
【執行標準】
《國家食品藥品監督管理局標準》（試行）YBH09892005
【批准文號】
國藥準字H20050803
【生產企業】
企業名稱：天津藥物研究院藥業有限責任公司
