中藥製劑學

1．國外有關中藥的質量檢測標準 4．有關合重金屬中成藥製劑的質量研究不足 4．探索制定中成藥的生物檢測質量控制標準

按照中藥性質、用藥目的及給藥途徑，依據《中國藥典》、衛生部《藥品標準》、《製劑規範》等規定，將中藥加工、提取、精製後製成具有一定規格標準，可以直接用於防病治病藥品的過程稱為中藥製劑的生產。中藥製劑的生產包括中成藥、中藥成方製劑、協定處方製劑及各種中間產品的生產過程。中藥製劑學是研究原料製成適宜劑型供臨床套用的科學。科學合理的製劑研究是提供其它項研究的重要先決條件之一。中藥製劑學的發展沒有西藥製劑學發展迅速。我國製藥工業長期以來受以“原料為主，製劑為輔”方針的影響，使製劑的研究未引起應有的重視，加上中藥傳統用藥方式的習慣推論，中藥大多以原藥飲片及粉末入藥，其使用劑型為湯劑，或者丸散膏丹等劑型，用量大、起效慢、衛生指標難以控制，含有的有效成分也不能相對穩定，並且攜帶麻煩，服用不便，長期處於落後狀態，難於適應國際市場要求。
一、中藥製劑質量控制現狀
1．國外有關中藥的質量檢測標準
1）日本是除中國之外生產中成藥數量最大的國家。中藥在日本稱為漢方藥或雙方製劑。日本厚生省批准生產的雙方藥僅限於張仲景的210個處方。其中147個批准為“醫療用醫藥品”，可以在醫院中使用，其餘的63種為“一般用醫藥品”，只能在藥店櫃檯銷售。一般用醫藥品在申報時要提交的資料包括：有關起源或發現經過及在國外使用情況的資料；有關理化性質、規格及試驗方法的資料；有關穩定性試驗的資料；有關急性、毒性、亞急性毒性、慢性毒性、致畸性及其他毒性材料；有關藥理作用的資料；有關吸收、分布、排泄資料；有關臨床試驗結果的資料。
一般用醫藥品在審批時分為五種類別：含有新有效成分的藥品；具有和已許可醫藥品相同的成分，但在已許可醫藥品中未作為有效成分且沒有該有效成分有效性及安全性資料的藥品；基準外醫藥品（為許可基準中所規定但不符合該基準的藥品）；與一般用藥品中已許可醫藥品的有效成分相同，而功能效果等不同的醫藥品；其他醫藥品。前四類申請時，尚需提出使用時的注意事項。
中成藥進入日本按“基準外醫藥品”進行申請，除進行常規項目化驗外，要有兩種以上指標成分的含量測定，對全部中藥生藥原則上進行確認試驗，對於重金屬有限量要求，另外要有最少5個醫院150例以上的臨床觀察資料。
在生產張仲景210個處方以內的市場上已有的產品時，要求配方設計規格化：①在一定條件下，將根據原生藥製作的湯劑定為“標準湯劑”，在進行處方設計時，必須保持和這個“標準湯劑”的同等性；②作為證明同等性的指標，規定從漢方藥處方中挑選出兩種以上且能表現其特性的成分作為“指標成分”；③申請產品生產許可時，必須提出和設計內容有關的資料。為證明生物學同等性，必須進行有關試驗。
（2）西方國家尚未有有關草藥製劑的標準。美國於1996年起草了目前尚未頒布的有關草藥製劑的質量控制標準的規定，主要包括①提供生藥、中間品及終產品草藥製劑的指紋圖譜；②如果可能的話，提供活性成分或指標成分的定性檢測結果及檢測方法；③提供標準重量下的藥品性能或功能指標。
2．我國中藥質量現狀
（1）質量檢測標準正走向規範
目前，我國中成藥質量是通過收載於（中華人民共和國藥典》的國家藥品標準和（中華人民共和國衛生部藥品標準）的部頒標準、各省啟治區、直轄市的藥品標準、行業標準及企業標準來控制的。其主要要求是：①主要藥物必須進行有效成分含量的定量測定；②有毒藥材必須進行限量測定（規定最高限量）；③貴重藥材必須進行限量測定（規定最低限量）；④50％以上的組成藥物必須進行化學鑑別。此外，還重點對中成藥的重金屬含量及污染問題進行了研究，獲得了五3種中成藥中汞、砷、鉛、銻、鉻、鎘、銅、錫等污染元素的安全限量標準。
（2）中成藥生產管理得到加強
近年來，政府主管部門對中成藥質量控制非常重視，1984年以來，衛生部組織了千餘人次的醫藥專家、上千家企業和全國藥政、藥檢、藥典等單位，用9年時間對市場上流通的中成藥品種進行了大規模的全面清理整頓及醫審和藥審評議。1992年衛生部發布了《關於藥品審批管理若干問題的通知》，對新藥質量標準的審批辦法做了進一步完善，先由當地衛生廳（局）審查同意後，送衛生部藥典委員會統一審批，以部標準頒發布。同時，對於現有的屬於地方標準的中西藥品標準，衛生部藥典委員會作了《關於地方標準上升為部頒標準的工作安排與要求》，將臨床廣泛使用、療效肯定、正常批量生產、質量穩定的藥品和輔料，整頓統一為部頒標準，以利於藥品的監督和管理。以中成藥為例，共進選出約4 000個品種，實行一方一名，由衛生部逐批頒布實施，基本上扭轉了中成藥品種混亂狀況。
（3）適合中藥製劑的檢測方法正在建立
適合中藥製劑多成分、多指標檢測、藥代動力學精細的前處理與微量檢測等檢驗方法正逐步制定和規範，先進可行的技術正陸續引入中藥製劑的質量控制檢測中。薄層色譜分析技術在中藥檢驗和質量分析中已成為常用手段。氣相色譜法已廣泛套用於中藥材及中成藥揮發性成分的含量分析。一些單位正將中草藥揮發性成分氣相色譜保留指數港圖用於質量控制的研究。60年代末發展起來的高效液相色譜法等檢測方法也已逐步引入製劑檢測中。
二、中藥製劑質量控制現代化存在的主要問題
1．基礎研究不夠
目前，藥典中有關中藥材的質量標準化問題沒有得到解決，由於缺乏中藥材質量標準的基礎研究，造成無法控制中成藥的質量標準。
2．現行藥典或部頒標準制定的中成藥質量標準偏低
在藥典或部頒標準中，很多中成藥的指標成分都是定性檢測，甚至只是用顯微鑑別，缺乏定量鑑別。
3．中藥製劑主成分含量差異過大
中藥製劑同廠不同批的生成分含量差異有時過大而同一地區不同廠家或不同地區的不同廠家生產的同一製劑的質量差異更大，嚴重影響中藥製劑的療效。
4．有關合重金屬中成藥製劑的質量研究不足
目前，世界上許多國家對含有重金屬的中成藥禁止進口，但套用含有重金屬中藥的中成藥製劑確有療效，而較少毒副作用，因此，不僅要加強對重金屬含量的檢測，更應加強有關重金屬在中成藥中作用的研究，確定不同存在狀態的各種重金屬的藥理作用和毒理作用，在嚴格的條件下獲得有力的證據，使國際上承認中藥用毒的科學性和有效性，以便更多的中藥製劑在未來得到承認。但至今，我國在此方面所作的工作極少。
三、對策與建議
中成藥的質量可控性問題是中成藥以藥品名義進入國際市場的主要問題之一。由於中成藥（尤其是複方中成藥）的成分複雜，至今大多數中草藥的有效成分仍未明確，也無法確認所含的所有化學物質單體及其含量，因而無法按西藥質量控制的標準來制訂中成藥的質量標準；其次，由於中成藥（尤其是複方中成藥）的原料生藥及飲片本身各種成分的含量就有一定差異，因而在合成中成藥後，其質量控制的難度就進一步加大。但如果中成藥的質量控制不能現代化，就無法實現中藥現代化，也就無法使中成藥以藥品名義走出國門，進入國際醫藥市場。為促使中成藥質量控制現代化，需進行如下工作。
1．建立中央集權的“藥品質量監測辦公室”
建立中央集權的“藥品質量監測辦公室”，定期對目前在臨床上使用的或在市場上流通的中成藥進行質量監測，發現不合格產品，應責令廠家立即停止生產。
2．參考國際通行標準，制定科學可行的中成藥質量控制標準
組織有關專家研究分析並參考國際通行標準，對我國現行的中成藥質量控制標準進行修改，並制定出能得到國際認可的我國中成藥質量控制標準。
3．加強基礎研究，對藥典及部頒標準作必要的修改
鑒於目前的藥典及部頒標準存在一定問題，因而有必要加強對中藥材的活性成分的基礎研究，並在此基礎上，對藥典及部頒標準作 必要的修改和補充。
4．探索制定中成藥的生物檢測質量控制標準
由於中成藥有效成分的確定有一定困難，因此應該進一步深入開展中成藥生物檢測指標研究工作，以動物活體藥理作用變化程度作為中成藥質量控制指標。爭取在“九五”期間完成可行性驗證。
5．認真貫徹執行中藥質量標準規範（GMP）
目前我國中藥生產廠家僅少數達到GMP要求，絕大多數不符合GMP要求的廠家所生產的中成藥質量不可控。為此，應該要求所有不符合GMP規範的中藥生產廠家限期達到GMP標準，否則不允許其繼續生產。
6．制訂相應的內部標準
所有中成藥生產廠家均應對自己生產藥品的中間產品制訂出內部質量標準。對於出口藥品，可根據出口國要求，制訂出相應的內部標準。
7．加強對合重金屬中成藥質量標準的研究
由於各國對進口中成藥所含重金屬的標準要求均不一致，而且我國長期臨床實踐證明，某些中成藥含有一定比例的重金屬有利於疾病治療，因而我國必須加強對中成藥所含重金屬標準的研究，以求制訂出我國自己的、有充分說服力的中成藥重金屬藥物質量標準，並力求得到國際認可。
8．重視發展二類中藥新藥製劑
中藥製劑分為一、二、三、四、五共五種類型，1987～1996年近19年的時間，我國共批准中藥新藥731種，除去藥材、原料藥、相同品種和只有新藥證書而無試生產批號的品種，尚有536種。其中一類藥除人工勵香等16個品種外，尚有5個一類新藥製劑；二類藥除安胃瘍等6種原料藥外，尚有12種二類新藥製劑；此外，除少量五類藥外，均為三類或四類藥。因此，目前我國中藥製劑以三類、四類藥為主，大約占到80一 90％。但從中藥製劑質量控制現代化的要求出發，今後應在繼續發展三類中藥製劑的基礎上，重視發展二類新藥。因為三類或四類藥在近期內與國際接軌有一定困難。