簡介
表觀遺傳學表觀遺傳學是研究基因的核苷酸序列不發生改變的情況下，基因表達了可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳的現象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因組印記（genomic impriting），母體效應（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁顯性，休眠轉座子激活和RNA編輯（RNA editing）等。
表觀遺傳學是研究表觀遺傳變異的遺傳學分支學科。表觀遺傳變異（epigeneticvariation）是指，在基因的DNA序列沒有發生改變的情況下，基因功能發生了可遺傳的變化，並最終導致了表型的變化。它並不符合孟德爾遺傳規律的核內遺傳。由此我們可以認為，基因組含有兩類遺傳信息，一類是傳統意義上的遺傳信息，即DNA序列所提供的遺傳信息；另一類是表觀遺傳學信息，它提供了何時、何地、以何種方式去套用遺傳信息的指令。
在表觀遺傳中，DNA序列不發生變化，但基因表達卻發生了可遺傳的改變。DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位以共價鍵結合一個甲基基團。正常情況下，人類基因組中的“垃圾”序列的CpG二核苷酸相對稀少，並且總是處於甲基化狀態；與之相反，人類基因組中大小為100-1000bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG島則總是處於未甲基化狀態，並且與56%的人類基因組編碼基因相關。人類基因組序列草圖分析結果表明，人類基因組CpG島約為28890個，大部分染色體每1Mb就有5-15個CpG島，平均值為每Mb含10.5個CpG島，CpG島的數目與基因密度有良好的對應關係。由於DNA甲基化與人類發育和腫瘤疾病的密切關係，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉錄失活問題，DNA甲基化已經成為表觀遺傳學和表觀基因組學的重要研究內容。
特點
表觀遺傳學幾十年來，人們一直認為基因決定著生命過程中所需要的各種蛋白質，決定著生命體的表型。但隨著研究的不斷深入，科研人員也發現一些無法解釋的現象：馬、驢正反交的後代差別較大；同卵雙生的兩人具有完全相同的基因組，在同樣的環境中長大後，他們在性格、健康等方面卻會有較大的差異。
這些現象並不符合經典遺傳學理論預期的結果，提示在某些情況下，基因的鹼基序列不發生改變，但生物體的一些表型卻可以發生了變化。
此外，研究還發現有些特徵只是由一個親本的基因來決定，而源自另一親本的基因卻保持“沉默”。人們對於這樣一些現象都無法用經典的遺傳學理論去闡明。
研究對象
非基因序列改變的表觀遺傳分子機制包括：
DNA甲基化
DNA甲基化(MethylationofDNA）：為DNA化學修飾的一種形式，能夠在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現。
所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價鍵結合一個甲基基團。正常情況下，人類基因組“垃圾”序列的CpG二核苷酸相對稀少，並且總是處於甲基化狀態，與之相反，人類基因組中大小為100—1000bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG島則總是處於未甲基化狀態，並且與56％的人類基因組編碼基因相關。人類基因組序列草圖分析結果表明，人類基因組CpG島約為28890個，大部分染色體每1Mb就有5—15個CpG島，平均值為每Mb含10．5個CpG島，CpG島的數目與基因密度有良好的對應關係[9]。由於DNA甲基化與人類發育和腫瘤疾病的密切關係，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉錄失活問題，DNA甲基化已經成為表觀遺傳學和表觀基因組學的重要研究內容。
RNA干擾
RNA干擾(RNAinterference）：是指一種分子生物學上由雙鏈RNA誘發的基因沉默現象。
組蛋白質修飾
組蛋白質修飾(ProteinModification）：透過改變蛋白結構，而引致蛋白質產生不同的作用和特性，例如：狂牛症蛋白異變。
染色質改型
染色質改型(HistoneAcetylation）：染色體透過增加又改變結構，減少或增加基因與蛋白質接觸，從而控制基因表現。
研究成果
染色質重塑
染色質重塑複合物依靠水解ATP提供能量來完成染色質結構的改變，根據水解ATP的亞基不同，可將複合物分為SWI/SNF複合物、ISW複合物以及其它類型的複合物。這些複合物及相關的蛋白均與轉錄的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA修復以及細胞周期相關。
ATRX、ERCC6、SMARCAL1均編碼與SWI/SNF複合物相關的ATP酶。ATRX突變引起DNA甲基化異常導致數種遺傳性的智力遲鈍疾病如：X連鎖α-地中海貧血綜合徵、Juberg-Marsidi綜合徵、Carpenter-Waziri綜合徵、Sutherland-Haan綜合徵和Smith-Fineman-Myers綜合徵，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達抑制有關。ERCC6的突變將導致Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal綜合徵和B型Cockayne綜合徵。前者表現為出生後發育異常、神經退行性變、進行性關節攣縮、夭折；後者表現出紫外線敏感、骨骼畸形、侏儒、神經退行性變等症狀。這兩種病對紫外誘導的DNA損傷缺乏修復能力，表明ERCC6蛋白在DNA修復中有重要的作用。SMARCAL1的突變導致Schimke免疫性骨質發育異常，表現為多向性T細胞免疫缺陷，臨床症狀表明SMARCAL1蛋白可能調控和細胞增殖相關的基因的表達。BRG1、SMARCB1和BRM編碼SWI/SNF複合物特異的ATP酶，這些酶通過改變染色質的結構使成細胞纖維瘤蛋白(Retinoblastomaprotein,RB蛋白)順利的行使調節細胞周期、抑制生長發育以及維持基因失活狀態的功能，這三個基因的突變可導致腫瘤形成。
組蛋白乙醯化、去乙醯化與人類疾病
組蛋白乙醯化與基因活化以及DNA複製相關，組蛋白的去乙醯化和基因的失活相關。乙醯化轉移酶(HATs)主要是在組蛋白H3、H4的N端尾上的賴氨酸加上乙醯基，去乙醯化酶(HDACs)則相反，不同位置的修飾均需要特定的酶來完成。乙醯化酶家族可作為輔激活因子調控轉錄，調節細胞周期，參與DNA損傷修復，還可作為DNA結合蛋白。去乙醯化酶家族則和染色體易位、轉錄調控、基因沉默、細胞周期、細胞分化和增殖以及細胞凋亡相關。
CREB結合蛋白(CREB binding protein,CBP)、E1A結合蛋白p300(E1A binding protein p300,EP300)和鋅指蛋白220(zinc finger 220,ZNF220)均為乙醯化轉移酶。CBP是cAMP應答元件結合蛋白的輔激活蛋白，通過乙醯化組蛋白使和cAMP應答元件作用的啟動子開始轉錄，它的突變導致Rubinstein Taybi綜合徵，患者智力低下、面部畸形、姆指和拇趾粗大、身材矮小。CBP和EP300均可抑制腫瘤的形成，在小鼠瘤細胞中確定了CBP的突變，在結腸和乳房瘤細胞系中確定了EP300的突變，另外ZNF220異常和人的急性進行性髓性白血病相關。
如果突變導致錯誤的激活去乙醯化酶或錯誤的和去乙醯化酶相互作用，將可能導致疾病的發生。甲基化CpG-結合蛋白-2(methyl cytosine binding protein-2,MeCP2)可募集去乙醯化酶到甲基化的DNA區域，使組蛋白去乙醯化導致染色質濃縮，MeCP2的突變導致Rett綜合徵，患者出生即發病、智力發育遲緩、伴孤獨症。若阻礙去乙醯化酶的功能，則可抑制癌細胞的增殖和分化，可用於急性早幼粒細胞性白血病, 急性淋巴細胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的治療。
染色質重塑異常引發的人類疾病是由於重塑複合物中的關鍵蛋白發生突變，導致染色質重塑失敗，即核小體不能正確定位，並使修復DNA損傷的複合物，基礎轉錄裝置等不能接近DNA，從而影響基因的正常表達。如果突變導致抑癌基因或調節細胞周期的蛋白出現異常將導致癌症的發生。乙醯化酶的突變導致正常基因不能表達，去乙醯化酶的突變或一些和去乙醯化酶相關的蛋白的突變使去乙醯化酶錯誤募集將引發腫瘤等疾病。
基因組印記
表觀遺傳學基因組印記是指來自父方和母方的等位基因在通過精子和卵子傳遞給子代時發生了修飾，使帶有親代印記的等位基因具有不同的表達特性，這種修飾常為DNA甲基化修飾，也包括組蛋白乙醯化、甲基化等修飾。在生殖細胞形成早期，來自父方和母方的印記將全部被消除，父方等位基因在精母細胞形成精子時產生新的甲基化模式，但在受精時這種甲基化模式還將發生改變；母方等位基因甲基化模式在卵子發生時形成，因此在受精前來自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式。目前發現的印記基因大約80%成簇，這些成簇的基因被位於同一條鏈上的順式作用位點所調控，該位點被稱做印記中心(imprinting center, IC)。印記基因的存在反映了性別的競爭，從目前發現的印記基因來看，父方對胚胎的貢獻是加速其發育，而母方則是限制胚胎髮育速度，親代通過印記基因來影響其下一代，使它們具有性別行為特異性以保證本方基因在遺傳中的優勢。
印記基因的異常表達引發伴有複雜突變和表型缺陷的多種人類疾病。研究發現許多印記基因對胚胎和胎兒出生後的生長發育有重要的調節作用，對行為和大腦的功能也有很大的影響，印記基因的異常同樣可誘發癌症。
基因組印記與臍疝-巨舌-巨人症綜合徵(BWS )BWS患者表現為胚胎和胎盤過度增生，巨舌，巨大發育，兒童期易發生腫瘤。該病主要是由11號染色體上的IGF2和CDKN1C兩個印記基因的錯誤表達引發，IGF2為父本表達的等位基因，CDKN1C為母本表達的等位基因。父本單親二體型(uniparental disomies, UPDs)是引發BWS的主要原因，即IGF2基因雙倍表達，CDKN1C基因不表達；次要原因是母本的CDKN1C等位基因發生突變[22]；極少數病例是由於母本的染色體發生移位造成CDKN1C基因失活和(或)造成母本的IGF2基因表達。其它一些印記基因在胚胎髮育過程中的過量或缺失表達也可導致類似於BWS的綜合徵，如原來母本表達的IPL基因的不表達或母本的ASCL2基因逃避印記都將導致胚胎的過度發育。這表明父本表達的等位基因對胚胎的生長有促進作用，而母本表達的等位基因對胚胎的發育起到限制作用。
基因組印記與Prader-Willi/Angelman綜合徵(PWS/AS)
PWS表現為肥胖、身材矮小和輕度智力發育遲緩；AS表現為共濟失調、過度活躍、嚴重智障、少語、表情愉悅，這兩種疾病都和神經功能失調相關。PWS是由於突變導致父本印記基因在大腦中高表達所致，如SNPNP基因高表達；AS是由於母本的UBE3A基因的缺失或受到抑制所致，該基因編碼泛素蛋白連線酶並在腦中表達。父本表達的SNRNP基因的微缺失可導致PWS，而在其上游進一步缺失則可導致AS，這說明這兩個區域就是印記中心所在的位置。如果缺失父本染色體上的PWS印記中心將導致SNRNP基因以及附近的父本表達的等位基因被抑制，而缺失父本染色體上的AS印記中心則沒什麼變化，但若缺失母本染色體上的AS印記中心將導致UBE3A被抑制而導致AS。
基因組印記與癌症
印記丟失不僅影響胚胎髮育並可誘發出生後的發育異常，從而導致癌症發生。如果抑癌基因有活性的等位基因失活便提高了發生癌症的幾率，例如IGF2基因印記丟失將導致多種腫瘤,如Wilm’s 瘤。和印記丟失相關的疾病還有成神經細胞瘤，急性早幼粒細胞性白血病，橫紋肌肉瘤和散發的骨肉瘤等。
與基因組印記相關的疾病常常是由於印記丟失導致兩個等位基因同時表達，或突變導致有活性的等位基因失活所致。調控基因簇的印記中心發生突變將導致一系列基因不表達，引發複雜綜合徵。基因組印記的本質仍為DNA修飾和蛋白修飾，所以和印記相關的蛋白發生突變也將導致表觀遺傳疾病。
染色體失活
X染色體失活女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，為了保持平衡，女性的一條X染色體被永久失活，這便是“劑量補償”效應。哺乳動物雌性個體的X染色體失活遵循n-1法則，不論有多少條X染色體，最終只能隨機保留一條的活性。對有多條X染色體的個體研究發現有活性的染色體比無活性的染色體提前複製，複製的異步性和LINE-1元件的非隨機分布有可能揭示染色體失活的本質[27]。哺乳動物受精以後，X染色體發生系統變化。首先父本X染色體(paternal X chromosome, Xp)在所有的早期胚胎細胞中失活，表現為整個染色體的組蛋白被修飾和對細胞分裂有抑制作用的Pc-G蛋白(Polycomb group proteins, Pc-G)表達，然後Xp在內細胞群又選擇性恢復活性，最後父本或母本X染色體再隨機失活。
X染色體隨機失活是X失活中心(X inactivation center, Xic)調控的。Xic是一個順式作用位點，包含辨別X染色體數目的信息和Xist基因，前者可保證僅有一條染色體有活性，但機制不明，後者缺失將導致X染色體失活失敗。X染色體失活過程為：Xist基因編碼Xist RNA，Xist RNA包裹在合成它的X染色體上，引發X染色體失活；隨著Xist RNA在X染色體上的擴展，DNA甲基化和組蛋白的修飾馬上發生，這對X染色體失活的建立和維持有重要的作用；失活的染色體依舊持續合成Xist RNA，維持本身的失活狀態，但有活性的X染色體如何阻止Xist RNA的結合機制還不明確。
與X染色體失活相關的疾病
和X染色體失活相關的疾病多是由X染色體的不對稱失活使攜帶有突變等位基因的X染色體在多數細胞中具有活性所致。Wiskott-Aldrich綜合徵表現為免疫缺陷、濕疹、伴血小板缺乏症，該病是由於WASP基因突變所致。因為染色體隨機失活導致女性為嵌合體，攜帶有50%的正常基因，通常無症狀表現，該病患者多為男性。存在女性患病的原因在於不對稱X染色體失活，即攜帶有正常WASP基因的染色體過多失活。但女性體內還存在另一種機制，通過不對稱失活使攜帶有突變基因的X染色體大部分失活。對Pelizaeus-Merzbacher病的研究表明這種機制的存在，它使帶有突變PLP基因的X染色體傾向於失活。RTT綜合徵也和不對稱X染色體失活有關，攜帶有MeCP2突變基因的女性，X染色體失活時傾向於使攜帶有發生突變的等位基因的染色體失活。
即便是失活的X染色體，也有一部分基因可以逃避失活而存在兩個有活性的等位基因，但逃避失活的等位基因的表達水平有很大的差異。由於逃避失活而易使一些抑癌基因喪失功能，這是引發女性癌症的一個重要原因。也有一些逃避失活的基因過量表達而增加某些疾病的易感性，如TIMP1基因隨著年齡的增加表達量逐漸增加，導致遲髮型疾病。女性易感的自身免疫性疾病也和X染色體失活相關，因為女性為嵌合體，如果自身免疫性T細胞不能耐受兩個X染色體所編碼的抗原，則會導致自身免疫缺陷性疾病，如紅斑狼瘡等。
非編碼RNA
非編碼RNA在表觀遺傳學中的作用
非編碼RNA功能性非編碼RNA在基因表達中發揮重要的作用，按照它們的大小可分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA在基因簇以至於整個染色體水平發揮順式調節作用。在果蠅中調節“劑量補償”的是roX RNA，該RNA還具有反式調節的作用，它和其它的蛋白共同構成MSL複合物，在雄性果蠅中調節X染色體活性。在哺乳動物中Xist RNA調節X染色體的失活，其具有特殊的模體可和一些蛋白共同作用實現X染色體的失活。Tsix RNA是Xist RNA的反義RNA，對Tsix起負調節作用，在X染色體隨機失活中決定究竟哪條鏈失活。air RNA調節一個基因簇的表達，該基因簇含有3個調節生長的基因[38]。長鏈RNA常在基因組中建立單等位基因表達模式，在核糖核蛋白複合物中充當催化中心，對染色質結構的改變發揮著重要的作用。
短鏈RNA在基因組水平對基因表達進行調控，其可介導mRNA的降解，誘導染色質結構的改變，決定著細胞的分化命運，還對外源的核酸序列有降解作用以保護本身的基因組。常見的短鏈RNA為小干涉RNA(short interfering RNA, siRNA)和微小RNA(microRNA, miRNA)，前者是RNA干擾的主要執行者，後者也參與RNA干擾但有自己獨立的作用機制。
非編碼RNA與疾病
非編碼RNA對防止疾病發生有重要的作用。染色體著絲粒附近有大量的轉座子，轉座子可在染色體內部轉座導致基因失活而引發多種疾病甚至癌症，然而在著絲粒區存在大量有活性的短鏈RNA，它們通過抑制轉座子的轉座而保護基因組的穩定性。在細胞分裂時，短鏈RNA異常將導致染色體無法在著絲粒處開始形成異染色質，細胞分裂異常，如果幹細胞發生這種情況可能導致癌症的發生。siRNA 可在外來核酸的誘導下產生，通過RNA干擾清除外來的核酸，對預防傳染病有重要的作用。RNA干擾已大量套用於疾病的研究為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。
非編碼RNA不僅能對整個染色體進行活性調節，也可對單個基因活性進行調節，它們對基因組的穩定性、細胞分裂、個體發育都有重要的作用。RNA干擾是研究人類疾病的重要手段，通過其它物質調節RNA干擾的效果以及實現RNA干擾在特異的組織中發揮作用是未來RNA干擾的研究重點。
與遺傳學的關係
表觀遺傳學是與遺傳學(genetic)相對應的概念。遺傳學是指基於基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而表觀遺傳學則是指基於非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質構象變化等；表觀基因組學(epigenomics)則是在基因組水平上對表觀遺傳學改變的研究。
