藥品名稱
商品名：Hetlioz
通用名：tasimelteon（他司美瓊）
給藥途徑：膠囊，為口服使用
初次批准：2014年
NDC：43068-220-01
公司：美國VANDA生物製藥公司
用藥指導（中國）：好醫友（Haoeyou）
適應證和用途
Hetlioz是一種褪黑激素受體激動劑適用為非24-小時睡眠覺醒疾病治療(非-24)
劑量和給藥方法
Hetlioz的推薦劑量為20mg每天在每夜相同時間睡前服用。
因為晝夜節律中的個體差異性，可能不發生藥物效應共幾周或幾月。
Hetlioz應無食物服用。
劑型和規格
膠囊：20mg大小1個暗藍色不透明，硬明膠膠囊印有白色“VANDA20mg”
禁忌證
無
警告和注意事項
嗜睡
服用Hetlioz後，應限制患者活動至準備睡覺。Hetlioz可能潛在地損害需要完整精神警覺性活動。
不良反應
臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
總共1346例受試者用至少1劑Hetlioz治療，其中139例被治療共>26周和93例被治療共>1年。
一項在有非-24患者26-周，平行臂安慰劑-對照研究(研究1)Hetlioz(n=42)與安慰劑(n=42)比較評價。一項隨機化-撤出，安慰劑-對照8周時間研究(研究2)也在有非-24患者中Hetlioz(n=10)與安慰劑(n=10)比較評價。
安慰劑
在安慰劑-對照研究中，暴露於Hetlioz患者6%由於一種不良事件終止治療，與之比較接受安慰劑患者為4%。
藥物相互作用
強CYP1A2抑制劑
避免Hetlioz與氟伏沙明或其他強CYP1A2抑制劑聯合使用因為tasimelteon暴露潛在大增加和不良反應的更大風險。
強CYP3A4誘導劑
避免Hetlioz與利福平或其他CYP3A4誘導劑聯合使用因為tasimelteon暴露潛在大減低與減低療效。
特殊人群中使用
妊娠
妊娠類別C
在妊娠婦女中沒有Hetlioz的適當和對照良好研究。在動物研究中，妊娠期間給予tasimelteon在劑量大於臨床上使用時，導致發育毒性(胚胎胎兒死亡率，子代神經行為受損，和生長和發育減慢)。妊娠期間只有潛在獲益公正勝於潛在風險時才應使用Hetlioz。
在妊娠大鼠中在器官形成期時給予tasimelteon在經口劑量5，50，或500mg/kg/day。最高測試劑量在mg/m2基礎上是推薦人劑量(RHD)20mg/day約240倍，對胚胎胎兒發育沒有影響。
在妊娠兔中在器官形成期時給予tasimelteon在經口劑量5，30，or200mg/kg/day，在最高劑量觀察到胚胎致死和胚胎胎兒毒性(胎兒體重減輕和骨化延遲)。在mg/m2基礎上不伴隨不良效應的最高劑量(30mg/kg/day)約是人RHD的30倍。
在器官形成期自始至終和哺乳期大鼠口服給予tasimelteon(50，150，或450mg/kg/day)，在最高測試劑量導致子代體重持續減輕，性成熟和身體發育延遲，和神經行為受損。在中劑量也觀察到子代體重減輕。在mg/m2基礎上無效應劑量(50mg/kg/day)約為人RHD的25倍。
哺乳母親
不知道此藥是否排泄在人乳汁中。因為許多藥物被排泄在人乳汁，當對哺乳婦女給予Hetlioz應謹慎對待。
兒童使用
尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。
老年人使用
在老年人(>65歲)患者比較年輕患者中不良反應的風險可能較大因為與較年輕患者比較對tasimelteon暴露增高約2-倍。
肝受損
在有輕度或中度肝受損患者中無需調整劑量。尚未在有嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)患者中研究Hetlioz，因此，建議不在有嚴重肝受損患者中使用Hetlioz。
吸菸者
吸菸致CYP1A2水平的誘導作用。在吸菸者中tasimelteon的暴露較低於不-吸菸者和因此在吸菸者中Hetlioz的療效可能減低。
藥物濫用和依賴性
受控物質
在美國受控物質法Tasimelteon不是一種受控物質。
濫用
在動物行為研究中Tasimelteon不產生任何濫用-相關信號。大鼠不自我給予tasimelteon，提示藥物沒有受獎勵性質[rewardingproperties]。用Hetlioz臨床研究中也沒有指示濫用潛能的體徵和症狀。
依賴性
Hetlioz在人類中在慢性給予後的終止不產生撤藥徵象。Hetlioz似乎不產生身體依賴性。
藥物過量
Hetlioz上市前藥物過量臨床經驗影響有限。
如同處理任何過量，應使用一般性對症性和支持性措施，適當時用立即洗胃。需要時給予靜脈液體。應監視呼吸，脈搏，血壓，和其他生命體徵，和套用一般支持措施。
而在有腎受損患者中血液透析在清除在Hetlioz及其主要代謝物有效，不知道在過量情況中，血液透析是否將有效減低暴露。
一般描述
Hetlioz(tasimelteon)是一種褪黑激素受體激動劑，化學命名為(1R，2R)-N-[2(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropylmethyl]propanamide，含兩個手性中心。分子式為C15H19NO2，和分子量為245.32。
Tasimelteon是一種白色至灰白色結晶粉。極微溶於環己烷，微溶於水和0.1N鹽酸，和易溶或非常易溶於甲醇，95％乙醇，乙腈，異丙醇，聚乙二醇300，丙二醇和乙酸乙酯中。
Hetlioz可得到20mg強度為口服膠囊。無活性成分為：無水乳糖，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，膠體二氧化矽，和硬脂酸鎂。每粒硬明膠膠囊由明膠，二氧化鈦，FD&C藍#1，FD&C紅#3，和FD&C黃#6組成。
臨床藥理學
作用機制
不知道tasimelteon在有非24患者發揮其治療作用的精確機制。Tasimelteon是在褪黑激素MT1和MT2受體處的一種激動劑。這些受體被認為涉及控制晝夜節律。
藥效動力學
Hetlioz是一種在MT1和MT2受體激動劑。Hetlioz表現出對MT2比對MT1受體更大親和力。Hetlioz的最富有的代謝物對MT1和MT2受體兩者的親和力小於母體分子的十分之一。
藥代動力學
在跨越給藥範圍從3至300mg(推薦每天劑量0.15至15倍)Hetlioz的藥代動力學是線性。每天重複給藥不改變Hetlioz及其代謝物的藥代動力學。
吸收
Tasimelteon的峰濃度時間(Tmax)約發生在空腹給藥後0.5至3小時。
當與高脂肪餐給藥時，tasimelteon的Cmax是低於空腹給予44%，而中位Tmax延遲約1.75小時。因此，Hetlioz應無食物服用。
分布
在年輕健康受試者中tasimelteon在穩態時表觀分布容積約為56-126L。在治療濃度時，tasimelteon是約90%結合至蛋白。
代謝
Tasimelteon被廣泛代謝。Tasimelteon的代謝在多個部位組成主要氧化和氧化脫烷基導致二氫呋喃環開環接著進一步氧化為羧酸。CYP1A2和CYP3A4是涉及tasimelteon代謝的主要同工酶。
酚葡萄糖醛酸化是主要的II相代謝途徑。
主要代謝物在褪黑激素受體處的活性與tasimelteon比較小13-倍或更低。
消除
口服放射性標記的tasimelteon後，在尿中排泄總放射性的80%和在糞中約4%，導致均數回收84%。在尿中排泄的母體化合物低於劑量的1%。
對tasimelteon觀察的均數消除半衰期是1.3±0.4小時。主要代謝物的均數末端消除半衰期±標準差範圍從1.3±0.5至3.7±2.2。
用Hetlioz每天1次重複給藥不導致tasimelteon的藥代動力學參數變化或顯著積蓄。
特殊人群中研究
老年人
在老年受試者中，與非老年成年比較tasimelteon暴露增高約2-倍。
性別
女性受試者比男性受試者tasimelteon的均數總暴露較大約20-30%。
種族
未評價種族對Hetlioz暴露的影響。
肝受損
在8例有輕度肝受損受試者(Child-Pugh評分≥5和≤6點)，8例有中度肝受損受試者(Child-Pugh評分≥7和≤9點)，和13例健康匹配的對照中比較20mg劑量Hetlioz的藥代動力學圖形。在有中度肝受損受試者中Tasimelteon暴露增高小於2-倍。因此，在有輕度或中度肝受損患者中無需劑量調整。在有嚴重肝受損患者(Child-Pugh類別C)中未曾研究Hetlioz和建議在這些患者不使用。
腎受損
在8例有嚴重腎受損受試者(估算的腎小球濾過率[eGFR]≤29mL/min/1.73m2)，8例需要血液透析有腎病終末期(ESRD)受試者(GFR<15mL/min/1.73m2)，和16例健康匹配對照中比較20mg劑量Hetlioz的藥代動力學圖形。Tasimelteon的CL/F和用或估算的肌酐清除率或eGFR測定的腎功能間沒有明顯的相互關係。有嚴重腎受損受試者有一個30%較低清除率，而ESRD受試者中清除率與有健康受試者有可比性。對有腎受損患者無需調整劑量。
吸菸者
(吸菸是一種中度CYP1A2誘導劑)
吸菸者與不吸菸者比較，Tasimelteon暴露減低約40%。
藥物相互作用研究
在體外研究用CYP誘導劑或CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9/2C19，CYP2E1，CYP2D6的抑制劑和運載蛋白包括P-蛋白，OATP1B1，OATP1B3，OCT2，OAT1和OAT3。未鑑定出潛在的藥物相互作用
其他藥物對Hetlioz的影響
抑制CYP1A2和CYP3A4的藥物預期改變tasimelteon的代謝。
氟伏沙明(強CYP1A2抑制劑)：當與氟伏沙明50mg共同給藥(氟伏沙明50mg每天6天后)tasimelteon的AUC0-inf和Cmax分別增高7-倍和2-倍。
酮康唑[Ketoconazole](強CYP3A4抑制劑)：當與酮康唑400mg共同給藥時(酮康唑400mg每天5天后)tasimelteon暴露增高約50% 。
利福平(強CYP3A4和中度CYP2C19誘導劑)：當與利福平600mg共同給藥時(利福平600mg每天共11天后)tasimelteon的暴露減低約90%。當Hetlioz與強CYP3A4誘導劑例如利福平聯用時療效可能減低。
Hetlioz對其他藥物的影響
咪達唑侖[Midazolam](CYP3A4底物)：給予Hetlioz20mg每天次共14天，咪達唑侖或1-OH咪達唑侖的Tmax，Cmax，或AUC不產生任何顯著變化。表明這個劑量tasimelteon對CYP3A4無誘導作用。
羅格列酮[Rosiglitazone](CYP2C8底物)：給予Hetlioz20mg每天1次共16天后口服羅格列酮4mg，其Tmax，Cmax，或AUC不產生任何臨床意義變化。表明這個劑量tasimelteon對CYP2C8無誘導作用。
酒精對Hetlioz的影響
在一項28例健康志願者研究，單劑量乙醇(女性0.6g/kg和男性0.7g/kg)與20mg劑量Hetlioz共同給藥。Hetlioz和乙醇對有些心理運動試驗有相加作用趨勢。
癌發生，突變發生，生育能力受損
癌發生
Tasimelteon經口給予小鼠(30，100，和300mg/kg/day)和大鼠(20，100，和250mg/kg/day)直至2年。在小鼠中未觀察到致癌性潛能的證據；最高測試劑量在mg/m2基礎上是人推薦劑量(RHD)20mg/day的約75倍。在大鼠中，在100和250mg/kg/day雄性肝臟腫瘤(腺瘤和癌)和雌性(腺瘤)發生率增高；在250mg/kg/day子宮腫瘤(子宮內膜樣腺瘤)和子宮和宮頸(鱗狀上皮癌)發生率增高。在大鼠中最低測試劑量腫瘤不增加，mg/m2基礎上約RHD的10倍。
突變發生
在一項體外細菌回復突變(Ames)試驗，一項人原代淋巴細胞體外細胞遺傳學試驗，和一項體內在大鼠中微核試驗Tasimelteon是陰性。
生育能力受損
當雄性和雌性大鼠被給予tasimelteon在口服劑量5，50，或500mg/kg/day交配前和自始至終和繼續在雌性至妊娠第7天，所有除最低測試劑量觀察到動情周期破壞和減低生育能力。對雌性生殖能力無作用劑量(5mg/kg/day)在mg/m2基礎上約RHD的2倍。
如果購買/貯存
藥房
美國好醫友連鎖藥房提供專科藥物、處方藥物、非處方藥物、藥物配置、藥物注射以及各類非住院患者的藥物分發、諮詢、配送等各項服務。
包裝
可得到Hetlioz20mg膠囊如大小1，暗藍色不透明，應明膠膠囊印有白色“VANDA20mg”，每粒膠囊含20mgtasimelteon。
NDC43068-220-0130粒瓶
貯存
貯存Hetlioz20mg膠囊在控制室溫，25°C(77°F)；外出允許至15°C至30°C(59°F至86°F)[見USP控制室溫]，保護Hetlioz20mg膠囊避免暴露於光和潮濕。
患者諮詢資料
忠告患者
在每夜相同時間睡前服用Hetlioz。
如果在某給藥夜不能在接近相同時間服用Hetlioz跳過該劑量。
服用Hetlioz後限制其活動至準備睡覺因為Hetlioz可能潛在地損害需要完整精神警覺性活動.
因為在晝夜節律中個體差異性，可能需要幾周或幾個月才觀察到來自Hetlioz的獲益。
整吞服膠囊。
