物質介紹
Hedgehog是編碼一系列分泌蛋白的基因家族，它在果蠅中調控著許多發育事件，如:翅膀、體節、腿和眼睛的發育等。Hedgehog蛋白在哺乳動物中共發現三類，它們與哺乳動物的胚胎髮育和組織發生過程都有密切關係，而在哺乳動物的生殖系統中這三類 Hedgehog分子的表達部位、作用部位、下游分子、激活的分子及最終的功能都有不同。Ihh的信號通路在圍著床期對子宮的著床準備起作用，Dhh主要調節精子的發生，Shh對哺乳動物的乳腺及前列腺的發育有重要作用。
信號轉導通路
Hedgehog信號轉導通路是一個經典的控制胚胎髮育的信號轉導途徑，在胚胎髮育和胚胎形成後細胞的生長和分化過程中都起著重要的作用。 Hedgehog信號通路控制著細胞的生長與增殖，而腫瘤的發生正是一個細胞生長增殖失控的過程。目前大量的研究表明，Hedgehog信號通路的異常激活與腫瘤發生有關，很多參與腫瘤細胞增殖、擴散的效應分子(如n-Myc、EGF、CyclinD、CyclinE、CyclinB、BMP等)被證明是Hedgehog信號通路的靶基因或下游分子。此外Hedgehog信號通路與很多已知調控細胞分化增殖的其他信號通路(如Notch、Wnt等)還有交叉作用。因此，研究Hedgehog信號通路對於探明腫瘤的發生和發展從而有針對性地進行治療具有重要的意義。 在哺乳動物的Hedgehog信號通路中，多種基因已經被鑑定為原癌基因或腫瘤抑制基因，在這些基因中，Ptch1、Smo、Shh、Gli1和Gli2與皮膚癌特別是基底細胞癌的發生有關。因為乳腺是一種源於皮膚的器官，所以乳腺癌與皮膚癌的發生可能存在一種內在聯繫。
途徑研究
Hedgehog信號途徑主要分子在人類上消化道發生和腫瘤組織中表達的研究
癌症是人類生命的最大威脅之一,研究癌症致病機理是當代生物學和醫學研究的熱門和前沿領域。腫瘤與胚胎有一個重要的相同點:細胞快速分裂。長期以來,研究人員推測與胚胎髮育密切相關的信號傳導基因在癌變過程中具有重要作用。這一推測首先在對皮膚基底細胞癌的研究中得到了證實,發現與胚胎髮育密切相關的Hedgehog(Hh)信號通路基因—Patched(Ptc)在癌變早期喪失功能,同時還發現Patched的功能隨其表達產物的量發生變化。這一發現對目前缺少有效治療方法的癌症的新藥研發將有指導作用。 Hh信號通路在正常的發育中起到關鍵作用,並且它的功能障礙可能引發多種人類疾病和腫瘤,其中就包括皮膚癌基底細胞癌BCC和腦癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和其它消化道器官癌。研究表明,抑制這個途徑能延緩兒章腦瘤和幾種肺癌腫瘤的生長。因此,Hh途徑的研究對基礎科學和臨床科學非常重要。 中國屬消化道腫瘤高發區,胃癌、食管癌是我國最常見的上消化道惡性腫瘤。研究Hh信號途徑在上消化道腫瘤中的作用機制,對我國腫瘤預防和治療工作意義重大。動物模型研究表明,Hh通路在消化道的發育中起重要作用。Hh通路是否可能引發消化道癌症,約翰霍普金斯大學的分子和發育生物學家Beachy的研究小組分析了食道癌、胃癌、胰腺癌、膽囊癌和結腸癌的腫瘤。在前4種癌症中,Hh和Ptc、Gli基因的活性水平往往比正常組織中高出20到5000倍。Beachy等主要以細胞株為研究對象,而且僅僅對Hedgehog通路的少數基因進行了研究。目前尚未見到Hedgehog通路基因在消化道原癌組織轉錄水平上的系統研究報導。 本研究採用免疫組化、RT-PCR、原位雜交等方法系統地研究了Hh信號途徑主要相關分子——Shh、Ptcl、Glil、Gli3、Sufu等在人胚上消化道發育及上消化道原癌組織中的表達,探討這些基因在上消化道發育和腫瘤發生中的作用,試圖為闡明上消化道發育和腫瘤發生的分子機理提供新資料,為臨床消化道腫瘤診斷、防治和新藥開發提供新的理論基礎。
相關研究
Hedgehog信號分子在視網膜母細胞瘤中的表達
目的
探討Hedgehog（HH）信號通路相關因子在視網膜母細胞瘤（Rb）發生髮展過程中的作用，尋找治療Rb的特異性的靶向治療途徑。
方法
選取2004年4月-2004年8月因視網膜母細胞瘤進行患眼摘除的8例含較多話性腫瘤組織的標本。男性5例，女性3例；雙眼1例，單眼7例。用RT—PCR方法檢測Hedgehog信號通路相關因子SHH、PTC、SMO、GL11蛋白基因在Rb組織中的表達情況。
結果
8份標本中4份表達SHH，3份表達PrC，5份表達SMO，4份表達GL11。表達產物分別為233、1,：14、140、412bp。Hedgehog信號分子陽性標本外觀上均呈灰白色半透明膠狀，幾乎無鈣化灶。病理上7例為眼內期，1例為眼外期。
結論
HH信號通路可能參與了Rb的發生，在抑制Rb細胞分化、維持Rb細胞話性、促進Rb發展中有一定的作用。
抗癌靶位
更有效的Hedgehog抗癌靶位
Johns Hopkins大學Sidney Kimmel癌症綜合研究中心、Genentech公司的科學家（分子生物學方面的首席科學家）、副總裁，在最新一期的Science雜誌上發表Smoothened Mutation Confers Resistance to a Hedgehog Pathway Inhibitor in Medulloblastoma文章，解析以Hedgehog為靶位的更為有效的抗藥藥物。
Hedgehog基因是一種分節極性基因，因突變的果蠅胚胎呈多毛團狀，酷似受驚刺蝟而得名。已知該基因編碼一種高度保存的分泌型糖蛋白，對於調節果蠅胚胎髮育中細胞定向分化有重要作用。
新的分子學證據揭露了為什麼一位接受一種有前途的治療轉移性髓母細胞瘤（這是一種生長迅速的腦癌）的新藥的病人最終發展出了對這種藥物的抗藥性。 Hedgehog分子信號途徑在胚胎髮育中扮演著一種根本性的作用，它也對髓母細胞瘤的發展起著促進作用。 藥物GDC-0449的標靶是Hedgehog通路中的Smoothened蛋白質受體。
在最近的一個臨床研究中，一位接受該藥物治療的罹患晚期髓母細胞瘤的患者出現了腫瘤的急劇縮小。 但是，該患者病情出現了復發。Robert Yauch及其同僚現在報告說，在Smoothened中出現的一種獲得性突變使得該腫瘤對GDC-0449發生了抵抗力。 這種突變防止了該藥物與Smoothened受體的結合。 理解這種抗藥機制可幫助研究人員設計更為有效的以Hedgehog 信號通路作為標靶的抗癌藥物。
