概述
脂肪酸合成酶是一個具有多種功能的酶系統,在哺乳動物中,其分子量高達272kDa。在脂肪酸合成酶中,底物和中間產物分子在各個功能結構域(可以位於同一酶分子,也可以位於不同酶分子)中傳遞直到完成脂肪酸的整個合成過程。
在低等生物中,脂肪酸合成酶系是一種由1分子脂醯基載體蛋白(ACP)和7種酶單體所構成的多酶複合體;但在高等動物中,則是由一條多肽鏈構成的多功能酶,通常以二聚體形式存在,每個亞基都含有一ACP結構域。
作用
脂肪酸是脂肪族類酸,在能量運輸和儲存、細胞結構、提供激素合成的中間物等多個方面發揮著關鍵作用。脂肪酸的合成需要將乙醯輔酶A和丙二酸單醯輔酶A通過一系列的克萊森縮合反應然後脫羧(生物素作輔酶)來完成。在脂肪鏈的延伸過程中,通過連續的酮還原酶、脫水酶以及烯脂醯ACP還原酶的作用,加入的酮基(醯基)被還原為完全飽和的脂肪鏈。延伸中的脂肪鏈在這些酶活性位點之間循環傳遞時,共價連線在醯基載體蛋白的磷酸泛醯巰基乙胺(phophopantetheine)輔基上,並通過硫酯酶的作用而被釋放
哺乳動物中的脂肪酸合成酶含有兩個等同的多功能單鏈(形成同源二聚體),每一條胺基酸鏈的N端區域含有三個催化結構域(酮脂醯合成酶、脫水酶和單醯/乙醯轉移酶]]),而C端區域則含有四個結構域(醇還原酶、酮脂醯還原酶、醯基載體蛋白和硫酯酶),這兩個區域被中間600個胺基酸殘基組成的核心區域所分隔。
結構
脂肪酸合成酶組構的傳統模型(“頭對尾”模型)大部分是基於雙功能試劑1,3-dibromopropanone(DBP)能夠將一個脂肪酸合成酶單體上的酮脂醯合成酶結構域活性位點上的半胱氨酸(Cys161)的巰基和另一個單體上的載體蛋白結構域中的磷酸泛醯巰基乙胺輔基聯接在一起的現象。
但對脂肪酸合成酶二聚體所進行的突變研究發現酮脂醯合成酶和單醯/乙醯轉移酶結構域可以與二聚體中任何一個單體上的載體蛋白共同作用;而對於DBP聯接實驗結果的再分析顯示酮脂醯合成酶的活性位點Cys161的巰基可以被聯接到任一單體中載體蛋白4'-磷酸泛醯巰基乙胺的巰基上。而且,近來發現只含有一個完整單體的異源二聚化的脂肪酸合成酶能夠進行棕櫚酸酯的合成。以上的這些實驗結果與之前的“頭對尾”模型並不相符,於是另一個模型被提出:兩個單體上的酮脂醯合成酶和單醯/乙醯轉移酶結構域位於接近脂肪酸合成酶二聚體中心的位置,在這一位置上,它們能夠與任一單體中的載體蛋白接觸。
在脂酸合成酶系內各種酶的催化下,依次進行醯基轉移、縮合、還原、脫水、再還原等連續反應,每次循環脂酸骨架增加2個碳原子,7次循環後即可生成16碳的軟脂酸,經硫酯酶水解釋出。
催化的反應過程
在低等生物中,脂肪酸合成酶系是一種由1分子脂醯基載體蛋白(ACP)和7種酶單體所構成的多酶複合體;但在高等動物中,則是由一條多肽鏈構成的多功能酶,通常以二聚體形式存在,每個亞基都含有一ACP結構域。
在脂酸合成酶系內各種酶的催化下,依次進行醯基轉移、縮合、還原、脫水、再還原等連續反應,每次循環脂酸骨架增加2個碳原子,7次循環後即可生成16碳的軟脂酸,經硫酯酶水解釋出。
(1)第一輪:
①乙醯基轉移:由乙醯轉移酶催化生成乙醯-半胱-E1
②丙二醯基轉移:生成丙二醯-泛-E2
③縮合反應:β-酮丁醯-泛-E2的生成,同時有CO2脫落
④第一次還原反應(加氫):β-羥丁醯-泛-E2的生成
⑤脫水反應:α,β-烯丁醯-泛-E2的生成
⑥第二次還原反應(加氫):丁醯-泛-E2的生成
丁醯-泛-E2是第一輪產物,經醯基轉移、縮合、還原、脫水、再還原,碳原子由2增加至4個。
(2)第二輪
①丁醯基轉移:由丁醯-泛-E2轉移生成丁醯-半胱-E1
②丙二醯基轉移:生成丙二醯-泛-E2
③縮合反應:β-酮己醯-泛-E2的生成
④第一次還原反應(加氫):β-羥己醯-泛-E2的生成
⑤脫水反應:α,β-烯己醯-泛-E2的生成
⑥第二次還原反應(加氫):己醯-泛-E2的生成
(3)第n輪
①丁醯基轉移:由丁醯-泛-E2轉移生成脂醯-半胱-E1
②丙二醯基轉移:生成丙二醯-泛-E2
③縮合反應:β-酮己脂醯-泛-E2的生成
④第一次還原反應(加氫):β-羥脂醯-泛-E2的生成
⑤脫水反應:α,β-烯脂醯-泛-E2的生成
⑥第二次還原反應(加氫):脂醯-泛-E2的生成
每循環一次,增加兩個碳原子,經7次循環,生成16C的軟脂醯-泛-E2,經硫酯酶的水解作用,生成軟脂酸。(圖6-7)
軟脂酸總反應:
乙醯CoA+7丙二醯CoA+14NADPH+14H+→軟脂酸+7CO2+6H2O+8CoASH+14NADP+