【概念】
早自Frerichs(1861)、Westphal(1883)和Strumpel(1898)先後發現一組病例，臨床酷似多發性硬化的表現，而屍檢卻缺乏中樞神經系統特徵性的硬化斑，命名為假性硬化症。1912年Wilson證實青少年發病的假性硬化症，其病理特徵是肝硬化和大腦基底節區的豆狀核變性，命名為進行性肝豆狀核變性。1921年Hall定名肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration ，HLD)或Wilson氏假性硬化症，後人又稱為Wilson病(Wilson’s disease，WD)。【病因病機、發病機制】
一、中醫病因病機本病的主要病機為先天稟賦不足導致銅毒內聚，諸證皆因之而起。腎陰(精)素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養，乃至火生風動，故肢體震顫、拘急僵直；腎陰(精)不足，虛火內生，火性炎上，心神被擾，則神志癲狂；火灼肝膽則膽熱液泄，發為黃疸；肝膽濕熱久蘊，肝絡瘀熱互結，積聚成痞積；積聚日久，經隧不通，津液不能輸布，聚津為濕為水，發為膨脹；肝失條達，肝氣橫犯脾土，脾失健運，痰濁郁毒內生，上泛阻於舌本，乃見口涎唾滴，構音不清；郁毒循肝脈上注於目，角膜呈色素之環；腎陰不足，精不生髓，脊骨失濡，故出現佝僂、骨折諸症。一言以蔽之，皆緣先天稟賦不足，腎中陰精匱乏所致。
二、西醫病因及發病機制
正常成人每天從食物中吸收銅約2~4mg，進入血液的銅離子先與白蛋白疏鬆結合後，90%~98%運送至肝臟內與α2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白；僅約5%與白蛋白或組氨酸等胺基酸和多肽疏鬆結合，其大部分經膽道系統排泄，極少數由尿中排出。本病屬於常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病，但其銅代謝異常的機理，迄今尚未完全闡明，目前較為公認的是：膽道排泄減少、銅藍蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調節基因異常等學說。
【病理】
HLD的肝臟病理變化，一般呈小葉性肝硬化，表面有大小不等的結節，光鏡示肝細胞嚴重壞死，肝纖維囊高度細胞浸潤；萎縮的肝小葉內結締組織明顯增生，組織化學證明肝組織內不規則島狀分布的銅顆粒沉著。電鏡下肝細胞漿內出現大而不規則、高電子密度的溶酶體，內含大小不一的緻密顆粒和低密度脂滴，有界膜包繞，部分界膜不清，組化證實有大量銅沉積.大腦半球常呈現不同程度萎縮，基底節額斷面見豆狀核色素沉著加深，可見軟化空洞灶；不少病例在額葉、丘腦、內囊等處出現軟化灶.光鏡：主要在基底節及其周圍見小軟化灶、脫髓鞘灶、異常血管增生灶及膠質細胞增生等，後者的特徵變化是，出現變性星形細胞(Alzheimer Ⅰ型細胞)和Opalski細胞，尤以變性星形細胞Ⅱ型最為常見。
【臨床表現】
一、症狀與體徵臨床主要表現神經精神症狀與肝臟症狀兩大方面。歐美報導，約70%的HLD患者以神經症狀為首發症狀，肝臟症狀次之。但我們統計近7年1011例患者以神經症狀起病者480例（47.48％），肝臟症狀起病者404例（39.96％），其次為骨關節及腎臟損害症狀。
(一)神經精神症狀
1．震顫 早期常限於上肢，漸延及全身.多表現為快速、節律性，粗大似撲翼樣的姿位性震顫，可並有運動時加重的意向性震顫。
2．發音障礙與吞咽困難 多見於兒童期發病的HLD.說話緩慢似吟詩，或音調平坦似念經，或言語斷輟似吶吃；也可含糊不清、暴發性或震顫性語言.吞咽困難多發生於晚期患者。
3．肌張力改變 大多數患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高，往往引致動作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數舞蹈型患者伴肌張力減退。
4．癲癇發作 較少見。作者總結418例HLD中，11例(2.6%)於病程中出現不同類型癲癇發作，其中10例為全身強直-陣攣發作或部分性運動發作，僅1例為失神發作。
5．精神症狀 早期病人智慧型多無明顯變化，但急性起病的兒童較早發生智力減退；大多數HLD具有性格改變，如自制力減退、情緒不穩、易激動等；重症可出現抑鬱、狂躁、幻覺、妄想、衝動等，可引起傷人自傷行為。少數患者以精神症狀為首發症狀，易被誤診為精神分裂症。
(二)肝臟症狀 以肝臟症狀為首發症狀有：
1．通常約5~10歲發病。由於肝臟內銅離子沉積達超飽和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆狀核變性.臨床表現為，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、噁心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸，病情迅速惡化，多於一周至一月左右死亡，往往在其同胞被確診為HLD後，回顧病史時方考慮本病可能。
2．約半數患者在5~10歲內，出現一過性黃疸、短期谷丙轉氨酶增高或/及輕度腹水，不久迅速恢復。數年後當神經症狀出現時，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常範圍，但B超檢查已有不同程度損害。
3．少兒期緩慢進行食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水，酷似肝硬化的表現.經數月至數年，消化道症狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現震顫、肌僵直等神經症狀.神經症狀一旦出現，肝症狀迅速惡化，多於幾周至2~3月內陷入肝昏迷.因此對原因不明的肝硬化少兒患者。
4．部分青少年患者可表現緩慢進行脾臟腫大，並引致貧血、白細胞或(及)血小板減少等脾功能亢進徵象，一般在脾切除或/及門脈分流術後不久，出現神經症狀並迅速惡化，常於短期內死亡；少數患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發神經症狀。
5．肝症狀發生於其他症狀後
(1)先出現神經症狀，長期誤診或不規則驅銅治療，神經症狀遷延達晚期，漸發生黃疸、腹水乃至肝昏迷。
(2)以神經症狀獲得正確診斷，體檢時才發現輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。
(三)角膜色素環(Kayser-Fleisher環，K-F環) 肉眼或裂隙燈在角膜後彈力層周邊部可見棕色、灰色環。
二、臨床分型
(一)潛伏型(亞臨床型) 一般為先證者的一級親屬，在進行銅代謝篩選檢查時發現。
(二)顯性型(臨床表現型)
1．腦型(以神經症狀為核心症狀)
(1)廣義肝豆狀核變性型 臨床特徵為：①一般於15歲以前發病；②肌僵直顯著，震顫輕；③晚期呈全身扭轉痙攣。
(2)舞蹈-手足徐動型 兒童多見，以臉面不自主扭動和四肢不規則、快速舞動伴肢端緩慢扭動為特徵，少數呈投擲樣運動。
(3)假性硬化型：臨床特徵為：①大多於20歲以後起病；②全身震顫較明顯，而肌僵直較輕。
(4)精神障礙型 以重精神症狀為首發症狀，神經症狀較輕或缺如，常易誤診為精神分裂症等各種重精神病。
2．脊髓型或腦脊髓型 此型極少見，脊髓型臨床特徵為：①多見於10~20歲男性患者；②對稱性痙攣性截癱為主要表現.如伴有意識不清、言語錯亂和震顫等腦症狀，稱腦脊髓型。
3．骨-肌型 臨床特徵為：①大多於17~18歲左右發病；②明顯骨關節症狀及四肢近端肌無力、肌萎縮；③神經症狀和肝症狀較輕或缺如；④病情發展緩慢，預後較良好。但作者長期隨訪發現，晚期也可出現肌僵直等錐體外系或/及肝臟症征。
4．腹型 臨床特徵為：①5~10歲前常以發熱、嚴重黃疸、中度腹水突然起病；②進展迅速，往往在一周至一月內死亡；③生前無錐體外系症狀。
5．腦-內臟混合型 本組以肝型最多見，臨床表現多樣，主要有下列特徵：①青少年發生緩慢進行性脾腫大，酷似門脈高壓症；②兒童期發生原因不明的進行性肝硬化.如晚期出現神經症狀，稱腦-肝型。另一部分腦型患者，不恰當或不規則治療而達晚期，常並有肝硬化等肝症狀，亦屬腦-肝型範疇。此外，以浮腫、蛋白尿、血尿為主證者，稱腎型；以明顯腦症狀並心臟症狀為主證者稱腦-心型。
【診斷與鑑別診斷】
一、診斷標準肝豆狀核變性診斷標準：
1．家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死於原因不明的肝病者。
2．緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系症狀、體徵或/及肝症狀。
3．肉眼或裂隙燈證實有K-F環。
4．血清銅藍蛋白<200mg/L或銅氧化酶<0.2OD。
5．尿銅>1.6μmol/24h。
6．肝銅>250μg/g(乾重)。
判斷：①凡完全具備上述1~3項或2及4項者，可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3~5項或3~4項者屬無症狀型HLD。③僅有1、2項或1、3項者，應懷疑HLD。
凡具下列情況應高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環和銅代謝測檢。
1．已證實HLD患者的同胞。
2．同胞中有幼年死於暴發性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。
3．兒童或少年發生原因不明的肝硬變、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運動或精神錯亂，均需注意與HLD鑑別，必要時，需進一步行裂隙燈和銅代謝檢查。
二、鑑別診斷
1．肝型HLD需與慢性活動性肝炎、慢性膽汁郁滯綜合徵或門脈性肝硬變等肝病鑑別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常；亦無角膜K-F環。
2．假性硬化型HLD需與帕金森病鑑別，肝豆狀核變性型HLD需與特發性肌張力障礙鑑別。但帕金森病、特發性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環，可與HLD區別。
【治療】
一、低銅飲食減少食物中銅的攝食為治療的重要組成部分。
二、中醫治療
在30多年的研究期間，肝豆湯(片)共治療HLD患者近3000例，觀察表明其對為臨床症狀有明顯的緩解作用。臨床和實驗研究均表明該方具有顯著的尿及膽汁排銅作用；在長期的臨床實踐中我們逐步發現HLD患者除多數存在熱象以外，尚有其它中醫證型。為此，擬訂了肝豆湯(片)II號，臨床獲得良療效，為HLD提供了一種有效、低毒、費用低廉的治療方法。
三、西醫治療
(一)二巰基丙醇(dimercaprolum)
BAL是含雙巰基的化合物，水溶液不穩定，故配成10%油劑溶液，僅供肌內注射，已趨向淘汰。。缺點是：①副反應多，如臀部膿腫、肝功能損害等使病人被迫停止治療；長期連續套用，排銅作用逐漸衰減。
(二)二巰丁二酸(dimercaptosuccinic acid，DMSA)和二巰丁二酸鈉(sodium dimercaptosuccinate，Na-DMS) Na-DMS靜注後，血濃度迅速達高峰，4小時排泄80%，無蓄積作用。優點為：①Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較療前平均增高7.7±1.4μmol/24h且膽汁排銅平均增加1.5倍；②DMSA除輕度胃腸反應及出血傾向外，副反應較少，可作為長期維持用藥。缺點為：Na-DMS出血傾向較重，易引致嚴重鼻衄及皮膚紫癜。
(三)二巰丙磺酸鈉(Sodium dimercaptosulphonate， DMPS) DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠強於BAL。優點為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應少。缺點為：偶見粒細胞缺乏症。
(四)D-青黴胺(penicillamine， PCA) PCA化學名為β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethyl cysteine)，它是青黴素的水解產物，臨床主要套用右鏇青黴胺(D-penicillamine)和正-乙醯消鏇青黴胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。 優點為：尿排銅增加達24.4μmol/24h，僅次於DMPS，而強於BAL、Na-DMS、DMSA及鋅製劑等。缺點為：(1)副反應多，早期易發生過敏反應和白細胞減少，長期服藥可發生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細胞缺乏症及再生障礙性貧血等嚴重副反應；(2)長期服用， 排銅作用逐漸衰減。因此，儘管國內外仍將PCA作為HLD的首選和常規治療，但由於多種副反應，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。因此，作者倡導多種排銅藥中西醫結合綜合治療為佳。
(五)依地酸二鈉鈣(calcium disodium edtate，CaNa2EDTA) 口服吸收差，臨床常採用肌內或靜脈注射，於注射後1小時左右均勻地分布全身細胞外液，但不能進入紅細胞內，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內濃度極低。優點為：價格低廉，副反應小，尿排銅高於BAL。缺點為：(1)因與鋅、鐵絡合遠高於銅；(2)連續使用，尿排銅作用漸減弱；(3)長期大劑量套用，可引起腎臟損害；(4)排鋅、鐵遠高於排銅。
(六)三乙烯羥化四甲胺(triethylene tetramine dihydrochloride，trientine，TETA) TETA是一種多胺類金屬絡合劑，1982年美國食品與藥物管理局(FDA)指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。本品極易吸收，迄今尚無有關TETA在體內代謝的研究報導。有人認為TETA在體內可能通過與球蛋白競爭和銅絡合，使尿排銅增加。優點為：TETA排銅效果較高。缺點為：價格昂貴，可能致腎臟損害、EPS等嚴重副反應。
(七)鋅製劑 多數學者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負相關，血漿鋅濃度增高， 銅含量相應減少。作者等(1986)對49例HLD口服硫酸鋅治療，36例於治療3周后尿銅明顯增高；1989年觀察20例HLD口服葡萄糖酸鋅，均於4周內尿排銅顯著增高。表明鋅製劑對體內貯積的銅有一定的清除作用。
【預後】
本病除少數患兒出現酷似暴發性肝的臨床表現，於短期內死亡外，其自然病程大多呈緩慢進行性經過，約於起病後4~5年死於肝功能衰竭，或陷入植物人狀態，死於肺炎等併發症。能生存10年以上者，極少見，故預後不良。但在驅銅療法進步的今天，絕大部分早~中期患者通過系統的中西醫結合治療，往往能獲得與正常健康人相似的工作、學習和壽命。
