化合物簡介
基本介紹
聯苯雙酯中文名稱：聯苯雙酯
中文別名：右鏇糖酐20；4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-雙亞甲二氧聯苯-2,2'-二甲酸二甲酯；聯苯酯；合三
英文名稱：methyl7-methoxy-4-(7-methoxy-5-methoxycarbonyl-1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-benzodioxole-5-carboxylate
英文別名：dimethyl4,4'-dimethoxy-5,6,5',6'-dimethylenedioxybiphenyl-2,2'-dicarboxylate；dimethyl-4,4'-dimethoxy-5,6,5',6'-dimethylenedicarboxybiphenyl-2,2'-dicarboxylate；Bifendate；dimethyl4,4'-dimethoxy-5,6,5',6'-dimethylenedioxybiphenylbiphenyl-2,2'-dicarboxylate；Bifendatatum；Bifendatum；Biphendate；BiphenylDicarboxylate；BiphenylDiester；Biphenyldiearboxlate；Biphenyldimethylesterate；DDB
CAS號：73536-69-3
分子式：C20H18O10
分子量：418.35100
精確質量：418.09000
PSA：107.98000
LogP：2.40140
物化性質
密度：1.39g/cm3
沸點：606.9ºCat760mmHg
閃點：265.9ºC
折射率：1.579
安全信息
海關編碼：2932992000
藥典說明
來源
本品為4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二次甲二氧-2,2'-聯苯二甲酸二甲酯。按乾燥品計算，含C20H18O10應為97.0%～103.0%。
性狀
本品為白色結晶性粉末；無臭，無味。
本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇或水中幾乎不溶。
熔點
取本品，提前在150℃放入，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥC），熔點為180～183℃。
鑑別
（1）取本品約20mg，加鹽酸羥胺試液6滴，滴加飽和氫氧化鉀乙醇溶液使呈鹼性，小火煮沸片刻，放冷，加稀鹽酸使呈酸性，加三氯化鐵試液1滴，即顯暗紫色。
（2）取本品約5mg，加變色酸試液1ml，搖勻，置水浴中加熱片刻，即顯紫色。
（3）取含量測定項下的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在278nm的波長處有最大吸收，在260nm的波長處有最小吸收。
（4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》461圖）一致。
檢查
有關物質
取本品，加三氯甲烷溶解並稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用三氯甲烷稀釋制戒每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚（30～60℃）－乙酸乙酯－三氯甲烷（65：20：15）為展開劑，展開，晾乾，噴以50%硫酸無水乙醇溶液，在110℃加熱30分鐘，對照鎔液主斑點應清晰可見，供試品溶液除主斑點外，不得顯其他斑點。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧN），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
精密稱取本品約15mg，置100ml量瓶中，加乙醇約80ml，置水浴中加熱使溶解，放冷，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA），在278nm的波長處測定吸光度；另取聯苯雙酯對照品，同法測定，計算，即得。
類別
肝病用藥。
貯藏
遮光，密封保存。
製劑
聯苯雙酯滴丸
版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
藥物說明
分類
消化系統藥物>肝臟疾病輔助治療藥物
劑型
1.片劑：每片25mg，50mg；
2.滴丸：1.5mg。
3.複方聯苯雙酯沖劑：為聯苯雙酯與肌甘的複合製劑。
藥理作用
抗肝炎藥分子式聯苯雙聯苯雙酯為我國研製的治療肝炎的降酶藥物，是合成五味子丙素的一種中間體，具有保護肝臟、對抗肝損害和增強肝臟解毒功能的作用。聯苯雙酯能增強肝臟解毒功能、減輕肝臟的病理損傷，促進肝細胞再生並保護肝細胞從而改善肝功能。藥理實驗證明，聯苯雙酯對多種化學毒物如四氯化碳及硫代乙醯胺所引起的，以及由於皮質激素誘導肝臟蛋白所引起的血清丙氨酸氨基轉移氨基轉移酶（ALT）升高均有明顯的降低作用，並具有降酶速度快、幅度大的特點。聯苯雙酯減低四氯化碳肝損傷的原理系阻抑了四氯化碳的毒性代謝物導致的肝細胞生物膜的結構和功能的損害。聯苯雙酯能抑制四氯化碳所引起的肝微粒體脂質過氧化，抑制四氯化碳與肝微粒體、脂質的共價結合，並能抑制四氯化碳代謝轉化為一氧化化碳以及四氯化碳代謝過程中對還原型輔酶Ⅱ及氧的消耗。此外，聯苯雙酯對肝臟解毒過程中起關鍵作用的終末氧化酶細胞色素P450有明顯誘導作用，可加強肝臟對毒物（如四氯化碳）及某些致癌物的解毒能力。
藥代動力學
聯苯雙酯口服後吸收率很低，僅20%～30%被人體吸收利用，滴丸劑的生物利用度為片劑的1.25～2.37倍。被吸收的藥物經門靜脈入肝臟，在肝臟的首過作用下，迅速被代謝轉化，服藥後24h內70%左右的藥物自糞便中排出，血液中測不出原形藥物。至於在體內起作用系其代謝產物或原形藥物，尚待進一步研究 。
用法用量
聯苯雙脂的用量：藥研所的產品為每粒含1.5mg的滴丸，每日3次，每次5丸，必要時可增至6～10丸，連用3個月，S-GPT下降至正常後改為每日2次，每次5丸，再用3個月。上海產品系片劑，每片含25mg，每日3次，每次1～2片，6個月為一療程。
適應症
本品對肝炎主要症狀如肝區痛，乏力，腹脹等的改善有一定療效，但對肝脾腫大的改變無效。適用於遷延性肝炎及長期單項谷丙轉氨酶異常者。
禁忌症
肝硬肝硬化患者。
不良反應
可出現口乾、輕度噁心、皮疹等。停藥後轉氨酶反跳。有些患者在服藥過程中出現了黃疸的現象，而且病情還會加重，這時需要停藥並且及時到肝病醫院就診，防止病情進一步惡化的發生。
注意事項
本品不做首選。慢性活動性肝炎、肝硬化者慎用。
藥物相互作用
肌肌苷與聯苯雙酯合用，可減少聯苯雙酯的降酶反跳現象。
臨床套用
治療慢性病毒性肝炎
治療500餘例ALT持續增高的慢性病毒性肝炎患者，有明顯的降轉氨酶作用，1個月後80%患者的ALT恢復正常，治療3個月正常率達85%.對慢性肝炎的症狀如肝區痛、乏力、腹脹等也有一定的改善作用，但對其他的肝功能試驗改善不大，對HBV的血清標誌也無作用。
本品的缺點是停藥以後，ALT往往又升高，ALT的反跳率可達50%～80%.“反跳”病例再服聯苯雙酯，血清ALT仍然明顯下降。根據一組雙盲隨機對照研究，本品對慢性B肝的組織學改善與對照組無顯著差異。因此，嚴格來講，聯苯雙酯的作用僅為降酶，而並不能改善慢性肝炎的病理，也沒有抑制病毒複製的作用。
通過臨床自身對照和對照組對比分析，聯苯雙酯有明顯降酶作用，服藥1個月後ALT大幅度降低，80%以上的慢性肝炎有效，降酶作用隨療程的延長而提高。劑量15mg，3/日口服，用藥1個月仍無下降趨勢者，可加大劑量，直至30mg。慢性肝炎病變較輕、近期開始病變活動、無反覆活動史的病人降酶效果較好。大劑量較長時間套用ALT無明顯下降者，多為重度慢性肝炎或炎症壞死較重的肝硬化。停藥後易反跳，半數以上病人在半年內ALT會反跳，再次給藥仍有效。為防止反跳，ALT下降後須繼續服藥2～3個月。可每半個月檢查ALT，如無波動一次減藥5mg，可經2～3個月觀察後停藥。不良反應罕見。
聯苯雙酯的特出優點是降酶效應迅速，套用方便，罕有不良反應。但長期臨床套用的經驗表明，聯苯雙酯主要降低ALT，而對其它肝酶無明顯影響，至少與對ALT的效應不一致。對天冬氨酸轉氨酶(AST)遠不及對ALT的作用明顯，在慢性肝病中僅病變較輕者可隨ALT下降，病變較重者常見ALT下降而AST持續異常。聯苯雙酯有利於肝臟病變的恢復，但其降酶效應似與肝臟病變的恢復不完全一致。因而，當前醫生們根據各自的經驗對聯苯雙酯有不同的態度。
聯苯雙酯是重要的輔助藥物之一，須與不同作用的其它輔助藥物同用。α干擾素和拉米夫定都須以ALT作為觀察病情的指標，聯苯雙酯不宜與抗病毒藥物聯合使用。
專家點評
聯苯雙酯為五味子的一種中間體，系我國首創的治療肝炎的降酶藥。特別對單項谷丙轉氨酶增高者效果較好。對HBsAg（B肝表面抗原）陰性者比對陽性者療效明顯，聯苯雙酯遠期療效較差，停藥後部分患者血清轉氨酶回升，其反跳率高達50%～80%，繼續服藥仍然有效。該藥除降酶作用外，並不能改善慢性肝炎的病理改變，也不具有抑制病毒複製的作用。
