成份
本品主要成份為甲磺酸伊馬替尼，其化學名稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽
其結構式為：
甲磺酸伊馬替尼膠囊分子式：CHNO·CHSO
分子量：589.7。
性狀
本品為膠囊，內容物為白色至類白色粉末。
適應症
用於治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗後的慢性期患者。
用於治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）的成人患者。
規格
0.1克
用法用量
開始劑量：一開始治療就應由對慢性髓性白血病或GIST有治療經驗的醫師進行。
本品應口服，每日一次，宜在進餐時服藥，並飲一大杯水。
不能吞咽膠囊的病人，可以將膠囊內藥物分散於水或蘋果汁中（100毫克約用90ml，400毫克約用200ml）。建議懷孕期和適齡婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸、或吸入，接觸打開的膠囊後用立即洗手。
- CML病人的治療劑量
對急變期和加速期患者本品的推薦劑量為600毫克/日，對慢性期患者為400毫克/日。只要有效，就應持續服用。
如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日，或從600毫克/日增加到800毫克/日（400毫克，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月後未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。
- GIST病人的治療劑量
對不能切除和/或轉移的惡性GIST患者，本品的推薦劑量為400毫克/日。
在治療後未能獲得滿意的反應，如果沒有藥物不良反應，劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日。
治療時間：對於GIST病人，本品應持續治療，除非病情進展。
下列情況中必須調整劑量：
如治療過程中出現嚴重非血液學不良反應（如嚴重水瀦留），應停藥，直到不良反應消失，隨後再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。
嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整：
如膽紅質升高]正常範圍上限3倍或轉氨酶升高]正常範圍上限5倍，應停藥，直到上述指標分別降到正常範圍上限的1.5或2.5倍以下。
本品在治療減量後可繼續服用。成人每日劑量應該從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克。
中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整：
加速期或急變期（起始劑量600毫克/日）：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少（中性粒細胞<0.5×10/L和/或血小板<10×10/L，建議劑量減少到400毫克/日。如果血細胞持續減少2周，則進一步減少劑量到300 mg/日，如血細胞持續減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥1.0×10/L和血小板≥20×10/L。再用時劑量為300毫克/日。
CML慢性期及GIST（起始劑量400毫克/日）患者：當中性粒細胞<1.0×10/L和/或血小板<50×10/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥1.5×10/L和血小板≥75×10/L時再恢復用藥，劑量為400毫克/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數值時，再恢復用藥時劑量減至300毫克/日。
肝功能衰竭患者的劑量：
有肝功能損害者本品的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用本品的臨床資料，無法提出劑量調整的建議。
腎功能衰竭和老年患者的劑量：
已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對本品的藥代動力學無明顯影響，由於尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調整的建議。
不良反應
多數患者在服用本品期間會出現一些不良反應，但絕大多數屬輕到中度。考慮到疾病本身也會產生症狀，常難以明確他們的因果關係。
在CML的臨床試驗過程中，因藥物相關的不良反應而停藥者，在α-干擾素治療失敗的慢粒慢性期患者中僅占1%，加速期中約占2%，慢粒急變期占5%。
在GIST臨床試驗中，因藥物相關的不良事件而停藥者占3.4%。
在CML和GIST病人中，最常見與藥物治療相關的不良事件有輕度噁心（50-60%），嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。
所有研究中均報告有浮腫和水瀦留，發生率分別為47-59%和7-13%，其中嚴重者分別為1-3%和1-2%。大多數患者的浮腫表現為眶周和下肢浮腫。
也有報告為胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的。
這些事件通常可採用暫停使用本品，用利尿劑或給予某些支持治療而緩解。個別患者情況嚴重，甚至威脅生命。有1例慢粒急變患者因並發胸水、充血性心力衰竭和腎功能衰竭的複雜臨床情況而死亡。這些不良反應的發生率與劑量有一定關係，多見於每天>600毫克時。
按系統器官分類及發生的頻度，將不只是發生於個別患者的不良反應羅列如下。
頻度的定義（CIOMS分類法）為：很常見：>10%，常見：>1% ≤10%，偶見：>0.1% ≤1%，罕見：<0.01% ≤0.1%，非常罕見≤0.01%。
全身性異常
很常見：周身浮腫（56%）、疲勞（15%）
常見：水瀦留、發熱、疲勞、畏寒和體重增加
不常見：不適、出血
傳染病/感染
不常見：敗血症、肺炎、單純皰疹、帶狀皰疹和上呼吸道感染
血液與淋巴系統異常
很常見：中性粒細胞減少（14%）、血小板減少（14%）和貧血（11%）
常見：發熱性中性粒細胞減少
不常見：全血細胞減少、骨髓抑制
代謝和營養失衡
常見：食欲不振
不常見：脫水、高尿酸血症、低鉀血症、食慾增加、食慾降低、痛風，低磷酸鹽血症
罕見：高鉀血症，低鈉血症
精神異常
不常見：抑鬱、焦慮、性慾降低
神經系統異常
很常見：頭痛（11%）
常見：頭暈、味覺障礙、感覺異常、失眠
不常見 ：腦溢血、暈厥、周圍神經病變、感覺減退、嗜唾、偏頭痛
記憶損害
罕見：腦水腫、顱內壓增高
眼異常
常見：結膜炎、流淚增多、視力模糊
不常見：眼刺激症狀、結膜下出血、眼乾、眶周浮腫。
罕見：黃斑水腫、視神經乳頭水腫、視網膜出血
耳和迷路異常
不常見：頭暈、耳鳴
心臟異常
不常見：心力衰竭、肺水腫、心動過速
血管異常
不常見：血腫、高血壓、低血壓、潮紅、四肢發冷
呼吸道、胸和縱隔異常
常見：鼻衄、呼吸困難
消化系統異常
很常見：噁心（51%）、嘔吐（25%）、腹瀉（25%）、消化不良（13%）、腹痛（14%）
常見：腹脹、脹氣、便秘、胃食道反流、口腔潰瘍
不常見：胃腸道出血、黑便、腹水、胃潰瘍、胃炎、嗝逆、口乾
罕見：結腸炎
肝膽系統異
常見：肝酶升高
不常見：黃疸、肝炎、高膽紅質血症
罕見：肝衰竭
皮膚和皮下組織異常
很常見：周身浮腫（32%）、皮炎/濕疹/皮疹（26%）
常見：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮症、皮膚乾燥、毛髮稀少、盜汗
不常見：瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過敏反應、紫癜、脫髮、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎和大皰疹
罕見：血管神經性水腫、小皰疹、Steven-Johnson綜合徵
骨骼肌、結締組織和骨異常
很常見：肌痙攣、疼痛性肌痙攣（36%）、骨骼肌肉痛（14%）
常見：關節腫脹
不常見 ：坐骨神經痛、關節肌肉僵硬
腎和泌尿系統異常
不常見：腎衰、腎區痛、尿頻、血尿
生殖系和乳房異常
不常見：男性乳房女性化、乳房腫大、陰囊水腫、月經過多、乳頭疼痛、性功能障礙
研究中的檢查
不常見：體重減輕
實驗室檢查異常
所有研究均報告有血細胞減少，尤其是中性粒細胞和血小板減少，以]750毫克/日的大劑量時發生率為高（I期研究），然而血細胞減少的發生率也明顯取決於病期，3或4度的中性粒細胞減少（ANC<1.0×10/L）和血小板減少（<50×10/L），在急變期和加速期發生率分別為58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分別只有14%和7%，前者為後者的2-3倍。4度中性粒細胞減少（ANC<0.5×10/L）和血小板減少（<10×10[sup]9[/sup]/L）發生率分別只有2%和1%。中性粒細胞和血小板減少發生的中位數持續時間分別為2-3周和3-4周。對於這類事件，一般情況下可通過降低劑量或暫停用藥而緩解，僅少數病例需為此而長期停藥。
在GIST病人，出現3級和4級貧血的發生率分別為3.4%和0.7%，這些病人中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤出血有關。3級和4級中性粒細胞減少的發生率分別為4.1%和3.4%，而3級血小板減少的發生率為0.7%，沒有病人發生4級血小板減少。全血細胞和中性粒細胞計數降低主要發生在治療的最初6周，以後細胞計數保持相對穩定。
嚴重的轉氨酶或膽紅質升高少見（[4%病例），常需減量或停藥（中位數持續時間約為一周），只有不到0.5%患者由此而長期停藥。有1例加速期患者死於急性肝功能衰竭，但該例患者尚不能排除大劑量對乙醯氨基酚與本品的藥物相互反應的結果（見藥物相互作用）。
偶見血鹼性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脫氫酶升高。
禁忌
對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。
注意事項
大約有1-2%服用本品的患者發生嚴重水瀦留（胸水、浮腫、肺水腫和腹水），因此建議定期監測體重，應仔細評價體重的增加，必要時採取適當的支持治療。特別是兒童患者，水瀦留可能不出現可以識別的水腫。
水瀦留可以加重或導致心衰，目前尚無嚴重心衰者（按紐約心臟學會分類法的III-IV級）臨床套用本品的經驗。對這些患者用本藥要謹慎，青光眼的患者也應慎用（見不良反應）。
在GISY臨床試驗中報告有8例病人（5.4%）出現胃腸道出血和4例病人（2.7%）出現腫瘤內出血。根據腫瘤的部位不同，腫瘤內出血可能發生在腹腔內，也可能發生在肝內。這類病人的腫瘤內出血也有可能表現為胃腸道出血，因此．在治療開始階段應監測病人的胃腸道症狀。同時服用本品和CYP3A4誘導劑（見相互作用）可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險。因此應避免本品與CYP3A4誘導劑合用。肝功能衰竭患者本品的暴露量可能會增加，有肝功損害者慎用本藥。
有關本藥安全性和有效性的長期臨床資料尚有限。
臨床前研究表明，甲磺酸伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。
本品治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以後則視需要而定（如每2－3個月查一次）。若發生嚴重中性粒細胞或血小板減少，應調整劑量（見用法用量）。
開始治療前應檢查肝功能（包括轉氨酶、膽紅質和鹼性磷酸酶），隨後每月查一次或根據臨床情況決定，必要時宜調整劑量（見用法用量）。
對駕駛員和機器操縱者能力的影響
尚無有關對駕駛員或機器操縱者能力可能發生的影響的信息和資料。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠：動物研究表明本藥對生殖系統有毒性作用，但目前尚缺乏孕婦使用的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非使用後可能的好處大於對胎兒/嬰兒的危害，否則妊娠期間不宜套用。如妊娠期間服用本品，必須告訴其對胎兒可能的危害。生育期婦女在服用本品期間應勸其同時進行有效的避孕。
哺乳：在動物實驗中，甲磺酸伊馬替尼及其代謝產物大量從乳汁中排出，但未進行過人體研究，用甲磺酸伊馬替尼的婦女不應哺乳。
兒童用藥
到目前為止，兒童患者的用藥經驗有限。
老年用藥
已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。
藥物相互作用
可改變甲磺酸伊馬替尼血漿濃度的藥物
CYP3A4抑制劑：健康志願者同時服用單劑酮康唑（CYP3A4抑制劑）後，甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量大大增加（平均最高血漿濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）可分別增加26%和40%），尚無與其它CYP3A4抑制劑（如：伊曲康唑、紅黴素和克拉黴素）同時服用的經驗。
CYP3A4誘導劑：健康志願者服用利福平後，伊馬替尼的清除增加3.8倍（90%可信區間=3.5-4.3倍）Cmax、AUC（0-24）和AUC（0-8）分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發現，同時給予苯妥英藥物後，甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度降低，療效減低。其它誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪和含有St John麥汁浸膏製劑等，可能有類似問題，但尚未進行專門研究，因此同時服用這些藥物時須謹慎。
甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度
甲磺酸伊馬替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物（如環孢素、哌咪清）時應謹慎。甲磺酸伊馬替尼可增加經CYP3A4代謝的其他藥物（如苯二氮卓類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑、和H毫克－COA還原酶抑制劑等）的血漿濃度。
在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，甲磺酸伊馬替尼還可在體外抑制細胞色素P450異構酶CYP2D6的活性，因此在與本品同時服用時，有可能增加全身與CYP2D6底物的接觸量，儘管尚未作專門研究，用藥時仍應謹慎。
甲磺酸伊馬替尼在體外還可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同時服用華法令後可見到凝血酶原時間延長。因此在本品治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應短期監測凝血酶原時間。
應告知病人避免使用含有對乙醯氨基酚的非處方藥和處方藥。
藥物過量
體徵和症狀
劑量超過800毫克的經驗尚少，也無劑量過量的病例報告。若發生過量，應密切觀察病人，並給予適當的支持治療。
藥理毒理
作用機制/藥效學特性
伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr－Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。
此外伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、幹細胞因子（SCF），c－Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由FDGF和幹細胞因子介導的細胞行為。
胃腸道間質腫瘤（GIST）細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖並誘導其凋亡。
臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過不同的機制產生耐藥性。
慢性髓性白血病臨床研究
對費城染色體陽性的慢性髓性白血病急變期（髓性原始細胞危象）、加速期和經α－干擾素治療失敗的慢性期患者進行了三組開放、非對照性的Ⅱ期臨床研究。
在一項大規模、開放、對照的Ⅲ期臨床試驗中，病人為新診斷的費城染色體陽性的慢性白血病（費城+CML）。對兒童和青少年的治療在兩項Ⅰ期研究中進行。臨床研究病例中，38%－40%患者的年齡≥60歲，10～12%≥70歲。
新診斷的慢性期：一項在之前6個月內首次診斷為CML的1106名患者入組的Ⅲ期臨床試驗中，比較甲磺酸伊馬替尼400毫克/天和α－干擾素（INF）5百萬IU/m/天+阿糖胞苷（Ara－C）20毫克/m/天（10天/月）的療效。80%的病人在服用試驗藥物前曾接受羥基脲的治療在試驗的最初6個月，50%服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75%服用IFN Ara－C的病人也同時繼續服用羥基脲（平均分別為15和30天）。
在12個月後的中期分析，甲磺酸伊馬替尼組和IFN－Ara－C組的完全血液學反應（CHR）分別為94.4%和54.6%，主要細胞遺傳學反應為82.6%和20.3%，完全細胞遺傳學反應為67.8%和7.4%。
採用經驗證的FACT－ERM問卷評價生活質量，甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高於IFN－Ara－C組， 生活質量數據表明， 接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人能夠保持心情愉快。
α-干擾素治療失敗的慢性期患者：（532例，起始劑量400毫克每日一次）60%的患者獲得了主要細胞遺傳學反應，42%獲得了完全緩解，93%獲得了完全血液學反應。
加速期：（235例其中63%患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克，每日一次，158例接受60，毫克每日一次）。結果70%患者獲得確切的血液學反應28%患者獲得完全血液學反應25%患者獲得主要的細胞遺傳學反應（即分裂中費城染色體陽性細胞減少到<35%）18%獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析發現400毫克和600毫克劑量組之間無明顯差異，但600毫克劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續時間更長。本研究中，600毫克劑量組的疾病出現進展所需的時間明顯不同。
急變期（髓性原始細胞危象）：（260例95例[37%]在進入加速期或急變期後均已接受過化療，另165例[63%]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600毫克，每日一次）。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統計，31%獲得了肯定的血液學反應（未接受過治療患者為36%，經過治療的患者為22%），15%患者觀察到相應的細胞遺傳學反應，未接受和接受過治療的患者的中位存活時間分別為7.7和4.7個月。
兒童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急變期或費城染色體陽性的急性白血病（16人）共31名兒童患者入組—項劑量逐漸增大的Ⅰ期試驗，其中28%的CML患者年齡在2－12歲，50%在12－18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼，260毫克/m/天（n=6）、340毫克/m/天（n=11）、440毫克/m/天（n=8），（=1、）
和570毫克/m/天（n=6）。在獲得了細胞遺傳學資料的13例CML病人中，7人（54%）獲得完全細胞遺傳學反應，4人（31%）獲得部分細胞遺傳學反應，其相當於85%的主要細胞遺傳學反應率，另有8名患兒（3名CML，4名急性白血病）進行另一項Ⅰ期試驗，3人接受的劑量為173－200毫克/m/天，4人接受的劑量約為260毫克/m/天，1人接受360毫克/m/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細胞遺傳學反應。與成人試驗相比，總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。
胃腸道間質腫瘤（GIST）的臨床研究
對不能手術切除或轉移的胃腸道間質腫瘤（GIST）病人進行了一項開放、隨機、多國家參加的Ⅱ期臨床試驗。在這項試驗中，共入選147例病人並隨機接受口服伊馬替尼400毫克或600毫克治療每日一次平均治療6－12個月（不超過24個月）。這些病人的年齡在18－83歲範圍內，病理診斷為C－Kit－陽性的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST），且不能手術切除和/或為轉移性。
400毫克組的緩解率為37%，600毫克組為43.2%，沒有完全緩解病例。
截止到平均隨訪7個月（7天－13個月）時，對所有緩解的病人未出現病情進展。
藥代動力學
本品藥代動力學是單劑量口服及達穩態後評價的，劑量範圍在25-1000毫克。
本品劑量在25-1000毫克範圍內，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關係。重複給藥的藥物累積量穩態時在1.5-2.5倍。成人人群藥代動力學研究表明，性別對藥代動力學無影響，體重的影響也可忽略而不計。
吸收
膠囊劑的平均絕對生物利用度為98%，口服一次本品後血漿AUC的變異係數波動在40-60%之間。與空腹時比較，高脂飲食後本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11%，Tmax延長），AUC略減少（7.4%）。
分布
約95%與血漿蛋白結合，絕大多數是與白蛋白結合，少部分與α-酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分布濃度較高，分布容量為4.91/千克體重，但紅細胞內分布比率較低。體內組織中有關藥物分布情況僅來源於臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經系統中攝取水平低。
代謝
人體內主要循環代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝（見藥物相互作用）。
排泄
甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產物半衰期為40小時，7天內約可排泄所給藥物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥（尿中5%，大便中20%），其餘為代謝產物，大便和尿中活性代謝產物和原藥的比例相似。
特殊臨床情況藥代動力學
給予同樣的劑量（400毫克/天），GIST患者其穩態時的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。依據初步的GIST病人的人群藥代動力學研究，伊馬替尼的藥代動力學有3項指標的變化（白蛋白、WBC和膽紅素）在統計學上有顯著性影響。低白蛋白水平及較高的WBC水平降低清除（CL/f）。但是這些影響並不足以斷定劑量需要調整。
兒童用藥
兒童和青少年260毫克/m和340毫克/m的使用劑量會產生同樣的藥物暴露，分別相當於成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m/天的劑量經每日一次重複給藥後，第8天和第1天的AUC（0－24）比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。
肝腎功能衰竭
對肝、腎功能衰竭病人未進行過臨床研究，這些患者套用甲磺酸伊馬替尼時要謹慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現問題。
貯藏
30℃以下保存。
包裝
鋁塑包裝，每盒120粒或180粒。
有效期
24個月。
