成份
本品主要成份為異環磷醯胺。
化學名稱：3-(2-氯乙基)-2-[（2-氯乙基）氨基]四氫-2H-1，3，2-噁吇磷-2-氧化物。
其結構式：
注射用異環磷醯胺 分子式：CHClNOP
分子量：261.10
輔料：無
性狀
本品為白色結晶或結晶性粉末。
適應症
睪丸腫瘤
用於按照TNM分級（精原細胞瘤和非精原細胞瘤）屬於Ⅱ到IV期的對初始治療不應答或應答不足的晚期腫癌患者的聯合化療。
宮頸痛
FIGO分期IV B期寓頸癌（如果通過手術或放療連行本病的根治療法已不可能）的姑息性順鉑/異環磷醯胺聯合化療（單獨使用：不再用其它聯合藥物）一作為姑息性治療的替代治療。
乳腺癌
用於晚期的難治性或復發性乳腺癌的姑息性治療。
非小細胞肺癌
用於不能手術或轉移性腫瘤患者的單獨或聯合化療．
小細胞肺癌
用於聯合化療。
軟組織肉瘤（包括骨肉瘤和橫紋肌肉瘤）
用於橫紋肌肉瘤或標準治療失敗後的骨肉瘤的單獨或聯合化療,用於手術或放療失敗後的其它軟組織肉瘤的單獨或聯合化療。
尤文氏肉瘤
用於細胞生長抑制劑的初始治療失敗後的聯合化療。
非霍奇金淋巴瘤
用於對初始治療不應答或應答不夠的高度惡性非霍奇金淋巴瘤患者的聯合化療。用於復發腫瘤患者的聯合治療．
霍奇金淋巴瘤
用於治療初始化療或放化療失敗後的進展初期或早期復發（完全緩解的持續時間短於一年）的霍奇金淋巴瘤患者一在已制定的聯合化療方案，比如MINE案的框架下實施。
特別提示：
假如在本品治療期間出現膀胱炎伴鏡下血尿或肉眼血尿，應該中止給藥直至患者情況恢復正常。
規格
1g。
用法用量
本品一定要由有經驗的腫瘤醫生給藥，並需根據患者的個體情況作適當的劑量調整。成人單藥治療中，最普遍採用的給藥方式是分次給藥方案。
分次給藥（根據劑量，輸注時間為30-120分鐘）方式一般採用異環磷醯氨每天劑量為1.2-2.4 g/m2體表面積(BSA)．最高為60 mg/kg體重，以靜脈輸注的形式連續使用5天。本品也可以以單一大劑量作24小時的連續性靜脈輸注方式給藥，劑量一般為每療程5 g/m體表面lzu(125 mg/kg體重)，不應高於8 g/m體表面積(200 mg/kg體重)。單一大劑量繪藥可能導致更嚴重的血液、泌尿、腎和中樞神經毒性。
應注意將用於人體的異環磷醯胺輸注液的濃度不能超過4%。如與任何其它細胞生長抑制藥物聯合使用，使用異環磷醯胺時必須在每次化療周期前和周期間期監控血細胞計數。使用劑量應根據血象經常調整。
注意事項：
注射用異環磷醯胺 在與其它細胞牛長抑制劑合用作為聯合化療時，必須遵守適當治療方案中的劑量指導。在與其它骨髓毒性藥物聯用時，必須適當調節用藥劑量。
注意：
由於異環磷酸胺具有泌尿道毒性，使用異環磷醯胺治療腫瘤應該經常同時聯合使用美司鈉。美司鈉不影響異環磷醯胺的療效及其毒性。在治療期間如出現膀胱炎伴鏡下血尿或肉眼血尿時，應該將治療暫時中止直到恢復正常。
給藥方法和治療周期：
本品只可由有腫瘤學經驗的內科醫生使用。療程可以在3-4星期後重複。間隔時間應根據血象情況和其他不良反應或伴隨症狀作調整。
注意事項：
應定期監測血常規、腎功能、尿常規及尿沉澱物。考慮到與異環磷醯胺合用時對中樞神經的不利影響，應及時給予止吐劑。一旦出現發熱和/或白細胞減少，應預防性使用抗生素和/或抗真菌藥。必需有充足的利尿措施和要求徹底的口腔衛生。
在使用異環磷醯胺進行長期治療時，要求充足的利尿措施和對腎功能的常規監控。對於兒童尤其應當如此。在發生腎病時，如果繼續異環磷醯胺的治療，必須估計到可能會有不可逆的腎損傷，要求仔細評估風險一利益比。應對下列病人提配製和樂生時應該遵照正確的配製細胞生長抑制劑的安全守則【cf．M 620 Note for Guidance on Safe Handling of CytotoxlcAnticancer Drugs issued by the German Health Care& Welfare Services ProfessionaIAssociation (BGW)】進行。
配製4%等滲注射只需根據不同的裝量，按下表中的體積將雙蒸餾水注入乾粉中。
注射用異環磷醯胺 注射用異環磷醯胺 注射用異環磷醯胺 乾粉在加入水之後經用力搖勻，在1/2-1分鐘之後，迅速溶解。如果藥品沒有立即完全溶解，可將溶液放置數分鐘有助於溶解。靜脈輸注(約20-120分鐘）時可將上述已配製的約液稀釋於250 ml的林格氏液(Ringer's Solution)或5%葡萄糖溶液或0.9%的生理鹽水中．如輸注時間達1-2小時以上推薦將本溶液稀釋於500T¨a'J林格氏液、5% fdi萄稽溶液或0.9%'4:Lg鹽
水中。對於24小時連續輸注大劑量的異環磷酸胺(如5g/m)時，配製好的異環磷醯胺藥液，需以5%葡萄贛溶液或0.9%生理鹽水稀釋到3000毫升。
特別注意：
作為一種烷化劑，該產品可能誘發突變甚至斂癌．因此應避免接觸皮膚及黏膜。
接受和樂生治療的患者可能會出現下列不良反應，
血液和骨髓
隨劑量的大小可致不同程度的骨髓損害（白細胞減少、血小板減少、貧血）。
白細胞減少、可能伴有發熱的繼發性（可能危及生命）細菌感染、血小扳減少和出血危險升高是常見的不良反心．白細胞和血小板的最低值出現時間通常在治療開始的一至二周，在治療開始後三至四周內是可逆的。貧血則通常在經過數個治療周期後出現，一次高劑量的給藥方案比分次給藥方案的治療更容易出現白細胞減少，曾接受過化療和/或放療及腎功能不全的患者會出現很嚴重的骨髓損害。和其他大多數腫瘤藥一樣，使用異環磷醯胺應定期做血象檢查，例如在每次化療開始之前和各療效之間使用劑量應根據血象做適當調整。骨髓損害時的劑量調整見【用法用量】。
不良反應
1. 骨髓抑制:白細胞減少較血小板減少為常見,最低值在用藥後1～2周,多在2～3周后恢復。對肝功有影響。胃腸道反應:包括食慾減退﹑噁心及嘔吐,一般停藥1～3天即可消失。
2. 泌尿道反應:可致出血性膀胱炎,表現為排尿困難﹑尿頻和尿痛﹑可在給藥後幾小時或幾周內出現,通常在停藥後幾天內消失。
3. 中樞神經系統毒性:與劑量有關,通常表現為焦慮不安﹑神情慌亂﹑幻覺和乏力等。少見暈厥﹑癲癇樣發作甚至昏迷。
4. 少見的有一過性無症狀肝腎功能異常;若高劑量用藥可因腎毒性產生代謝性酸中毒。罕見心臟和肺毒性。
5. 其他反應尚包括脫髮﹑噁心和嘔吐等。注射部位可產生靜脈炎。
6. 長期用藥可產生免疫抑制﹑垂體功能低下﹑不育症和繼發性腫瘤。
胃腸道
噁心和嘔吐是劑量相關的副作用，大於50%的病例會有中至重度的症狀．較少發生食慾減退、腹瀉、便秘和黏膜炎/口腔炎。
腎和泌尿道疾病
出血性膀胱炎（肉眼和鏡下血尿）是較為常見的異環磷醯胺劑量相關的副作用。
常見的不良反應是腎小管性腎功能不全，伴有高胺基酸尿、磷酸尿、酸性尿和蛋白尿，甚或范可尼綜合症。這可能導致佝僂病或成人軟骨病（骨骼軟化）。極少有低血鉀的報導。誘發近端腎小管功能不全的因素有先前的單側腎切除（一側腎的切除）、合用含鉑製劑及同時接受腹部連同腎臟或剩餘腎臟的放療等。
腎小球性腎功能損害，伴有血清肌酐的升高、肌酐清除率的降低和蛋白尿（尿液中出現蛋白質）是一種不常見的不良反應。誘發腎小球性腎功能不全的因素有可能是單次大劑量用藥和合用含鉑製劑治療。聯合使用具有潛在腎毒性的藥物，比如氮基糖苷類、阿昔洛韋、兩性黴素B時尤要注意，儘管此類藥物不會加劇對腎小管的損害但會進一步損害腎小球的功能。
嚴重腎病是極為罕見的不良反應。誘發因素是較高的藥物累計劑量（從治療開始以來使用過的總劑量）及低齡（特別是小於3歲的兒童）。因此必須在治療前、治療中及治療後對腎小球及腎小管的功能予以監測及評估。
注意事項：
分次給藥、每日3升液體的補水以及特別是同時使用美司鈉，能夠明顯地減少出血性膀胱炎的次數並降低其嚴重性。在長時間接受異環f醯胺治療時，應注意充分利尿及監控腎功能是否正常．尤其對兒童更要小心．若發生腎病，應預計到繼續使用異環磷醯胺是否會對腎臟構成不可逆損害，並仔細作利弊權衡，
對單側腎切除、腎功能損傷及以前曾接受腎毒性藥物（如順鉑）治療的患者應小心處理，因為這些患者出現骨髓毒性、腎毒性及大腦毒性的幾率及嚴重程度均會增加。
中樞神經系統
10-20%的病例在接受治療數小時至數天內可能會出現腦病。出現腦病的危險因素是全身情況差、腎功能損害(肌酐>1.5 mg/dl)、以前曾接受腎毒性藥物（如順鉑）、腎後性阻塞（如腎盂腫瘤）等。其他可能的危險因素為年老、酗酒、血漿白蛋白和碳酸氫鹽水平降低、肝功能不全或同時接受高劑量的止吐藥物等。最常出現的腦病症狀是暈眩，暈眩可以進展為嗜睡及昏迷。其他的腦病症狀包括虛弱、健忘、抑鬱、定向障礙、坐立不安、意識錯亂、幻覺、小腦症狀、尿失禁和癲癇發作。在通常情況下，腦病症狀是可逆的，一般在停止使用異環磷醯胺的數天內便會自動消失。嚴重的疾病進展極為罕見，死亡病例僅見於大劑量用藥的個例報導。分次給藥可降低腦病的發病率和嚴重程度．視覺損傷和頭暈病例罕見報導。
肝臟
肝臟不良反應不常見，可能會發生伴有肝酶(比如SGOT SGPT, GGT)和/或膽紅素升高的肝功能障礙。
心血管系統和肺非常罕見的情況下可能會發生慢性間質性肺纖維化和肺炎．已有一例中毒性過敏性肺水腫的個案報告。個別情況下，極大劑量使用異環磷醯胺後和/或先前或伴隨使用葸環類抗生素治療時出現過室性和室上性心律失常、ST段抬高和心力衰竭（內報告。在這種情況下，應注意進行常規電解質監控，並對原先患有心臟疾病的患者應給予特別關注。
生殖系統
由於其作用機制，異環磷醯胺作為一種烷化劑可以導致（有時是不可逆的）精子生成受損並導致無精子症和/或持續性少精子症。不可逆的卵巢功能紊亂導致閉經和女性性激素水平降低的報導不常見．
繼發性腫瘤正如通常的細胞生長抑制劑治療，特別是使用烷化劑，使用異環磷醯胺可能會增加忠繼發性腫瘤或晚期併發症前兆的風險。膀胱癌和最終可致急性白血病的骨髓增生異常綜合症的危險性增加。
其他不良反應
脫髮是另一種常見的副作用。根據用藥劑量和治療間隔．100%的患者可能發生脫髮，但可以恢復。
除上述情況外，也可能會出現
一個別病例的SIADH (ADH分泌不足綜合徵，Schwartz - Bartter合征)，伴有血鈉過低及水腫。
一個別病例發生急性胰腺炎。
一罕見的靜脈炎或發熱。
一個別病例發生多發性神經病，
一極少病例出現皮炎和黏膜炎．
一極少病例出現過敏反應，在個別病例中可能發展為發熱甚至休克。
一個別病例對放療的反應加劇。
實驗室指標監測的注意事項：
應定期．如果有必要每天監控血象（紅細胞、白細胞和血小板）直至恢復正常。對於在治療開始前已經發生肝和/或腎損傷的患者應對個體進行評估。在使用和樂生治療期間建議對這些患者進行密切的監護。對糖尿病患者應定期檢查糖代謝以在必要時及時調整抗糖尿病治療。
對駕車及操作機器能力的影響：
異環磷醯胺有可能會影響患者駕車及操作機器的能力。這可能直接由腦病引發，特別是患者同時服用影響中樞神經藥物或酒精時更應注意，或間接由噁心及嘔吐所影響。
禁忌
以下幾種病人禁用和樂生：
一已知對異環磷醯胺高度過敏
一嚴重骨髓抑制（特別是以前曾接受細胞毒性藥物和/或放療的患者）
一感染
一腎功能不全及/或尿路梗阻
一膀胱炎
一妊娠（參見相關章節）
一哺乳（參見相關章節）
注意事項
應當小心監察患者在接受異環磷醯胺治療時，可能會出現的中樞神經系統毒性反應。腦病症狀一經出現，應該停止使用異環磷醯胺，即使患者在恢復正常後，也不應該再次使用該藥。
在治療過程開始之前．應先排除或妥當處理尿路梗阻、膀胱炎、感染及電解質失衡等問題。與使用其他細胞生長抑制劑一樣，體弱、年老及先前放療患者使用和樂生時應特別謹慎。對免疫功能較差的患者，如糖尿病、慢性肝病和腎病等亦應特別注意。對腦轉移、具有腦部症狀及/或腎功能損傷患者應予常規監控，
避孕措施
異環磷醯胺具有遺傳毒性，患者或其配偶應避免在接受治療期間及治療後6個月內受孕。男性可考慮在治療開始前作精子貯存．女性不應在治療期間懷孕。如果在治療期間懷孕，患者應向醫生尋求遺傳方面的諮詢。化療後避孕的持續時間應根據病情進展和患者夫婦的生育意願而定。同時也建議先尋求遺傳方面的諮詢。
孕婦及哺乳期婦女用藥
如必須在妊娠的頭三個月內使用，需決定是否中止妊娠，在妊娠頭三個月後．如果治療不能推遲而患者也希望保留胎兒時，在治療開始前應該向患者講明其可能誘致畸胎的危險性。
兒童用藥
根據體重或體表面積確定劑量，可參考上述的用法和用量。
老年用藥
根據體重或體表面積確定劑量，可參考上述的用法和用量。
藥物相互作用
與其他藥物的相互作用和其他形式的相互作用：
當與其它細胞生長抑制劑或放療合用時其骨髓毒性會增加。異環磷醯胺可能加重放療導致的皮膚反應。
如患者曾經或同時接受具有腎毒性的藥物如順鉑、氨基糖苷類、阿昔洛韋或兩性黴素B等藥物時，異環磷醯胺的腎毒性會加劇，繼之骨髓毒性和神經（中樞神經）毒性也會加劇。
因異環磷醯胺對免疫系統產生抑制，所以有可能減弱患者對疫苗的反應，接種活性疫苗時會加劇疫苗引起的損害。與華法林同時使用，可能增強後者的抗凝血作用而導致出血的危險性增加。作用於中樞神經系統的藥物（比如止吐藥、鎮靜藥、麻醉藥或抗組胺藥）應非常謹慎使用或在必要時停止使用，尤其在異環磷酸胺引發的腦瘤患者中，與環磷醯胺類似，異環磷醯胺與下列藥物可能會有相互作用：
別嘌呤醇及氫氯噻嗪可能加重它的骨髓抑制毒性
氯丙嗪、三碘甲狀腺索及乙醛脫氫酶抑制劑如雙硫侖可增強其效能及毒性。
和樂生能增加磺胺類藥物的降血糖作用。
如之前或同時使用苯巴比妥、苯妥英、水合氯醛有誘導肝微粒體酶的風險。
和樂生能加強氯化琥珀膽鹼的肌松效能。
由於西柚中有某種物質可能影響異環磷醯胺的活化而減弱其治療效果，因此患者須避免食用或飲用西柚和西柚汁。
藥物過量
由於異環磷酸胺無特異的解毒劑，因而每次用藥時藥特別謹慎在治療異環磷醯胺用藥自殺、意外用藥過量或中毒時，
可以進行血液透析。藥物套用過量時，不良反應最常見的是骨髓抑制。主要表現為白細胞減少。骨髓移植的持續時間及
嚴重程度與藥物過量的程度有關，需要經常監測血象及患者的一般情況。若出現嚴重中性粒細胞減少，需要進行炎症預
防，治療感染需使用足量的抗生素．若出現血小板減少，要根據需要補充血小板。如果沒有預防或預防不充分也會發生
嚴中出血性膀胱炎．
如果發生異環磷醯胺相關性腦病，可以考慮亞甲藍的使用。
注意事項：
由於異環磷醯胺的細胞生長抑制作用僅在經肝臟活化後發生，所以如果意外發生靜脈旁使用，也沒有損傷組織的危險。
臨床試驗
宮頸癌治療
一項隨機非盲法研究比較了對151位FIGO分期ⅣB期的宮頸癌女性使用順鉑（每3周50mg/m的劑量）與異環磷醯胺(每33周5 g/mZ加美司鈉6 g/mz)6個周期聯用的聯合治療和順鉑每3周50 mg/m2的劑量使用6個周期的單藥治療，結果顯示相對於單藥治療，聯合治療具有有統計學意義的更高應答率(31.1%比17.8%p=0.004)和更長無進展生存期(4.6個月比3.2個月．p=0.003)。未顯示對總生存率的影響。聯合治療還伴隨了更高的毒性（白細胞減少、腎毒性、周圍神經毒性和中樞神經系統毒性）。
霍奇金病治療
再次並且緩解率（在初次治療失敗後）未經隨機研究評估過，基於開放性試驗結果，發生原發進展的病例溉率是大約20%，而完全緩解後早期復發病例是大約30%。
藥理毒理
臨床前安全性數據
急性中毒
小鼠的LDo值（腹腔注射）劑量範圍是520-760 mg/kg，而大鼠是150-300 mg/kg．重複靜脈使用100 mg/kg或更高的劑最可導致大鼠出現中毒症狀。
慢性中毒
與臨床不良反立一致，慢性中毒試驗出現了淋巴造血系統、胃腸道、膀胱、腎臟、肝臟和性腺的損傷。
致突變和致癌作為一種烷化劑，異環磷醯胺是一種具遺傳毒性的物質並具有相應的致突變性。在大鼠和小鼠的長期研究中，異環磷醯胺已被證明具有致癌作用。
生殖毒性
異環磷醯胺有胚胎毒性和致畸作用。對三種動物（小鼠、大鼠、家兔）使用3-7.5 mg/kg的劑量均出現了致畸作用。
藥效學
異環磷醯胺是屬於氧氮磷環類家族的細胞生長抑制劑，從化學上講，他與氮芥有關，是環磷醯胺的一種合成類似物。環磷醯胺在體外是沒有活性的，它在肝臟由微粒體酶類選擇性活化。與此同時，本品的氧氮磷環C-4院子被羥基化。由此形成其初級代謝產物4-羥基一異環磷酸胺，並與其異構體異醛磷酸異環磷醯胺平衡。異醛異環磷醯胺發分展為丙烯醛和烷化代謝產物異環磷醯胺芥。丙烯醛是導致異環磷醯胺毒性的主要原因．另一條代謝途徑是氯乙烯側鏈的氧化和脫烷基。異環磷醯胺的細胞毒性作用是由於其烷化代謝產物和DNA的相互作用．其選攻擊點是DNA的磷酸二酯鍵。烷基化導致DNA鏈的斷裂和交聯．在細胞周期中，通過G2期受阻。其細胞毒性不是細胞周期特異的，不能排除本品的交叉耐藥性，主要指與其結構相關的細胞生長抑制劑比如環磷酸胺．但是也包括其它烷化劑。另一方面，已有報導異環磷醯胺對環磷醯胺耐藥的或環磷醯胺治療後復發的腫瘤常常仍然有效。
藥代動力學
用藥劑量與血漿藥物濃度之間具有線性關係。血漿蛋白結合率較低。分布容積大約相當於全身總體液量，靜脈給藥後可在數分鐘內在各器官和組織檢測到異環磷醯胺。未轉化的異環磷醯胺可能會通過血腦屏障，關於其活性代謝產物則仍有爭議；沒有已被證實的數據說明異環磷醯胺可通過胎盤屏障或分泌到乳汁中去。由於本品已在動物實驗中證實有致畸性，以及本品與環磷醯胺的結構相似性，因此必須估計到異環磷醯胺也會通過胎盤屏障和分泌到乳汁中的可能性。異環磷醯胺及其4-羥基一代謝產物的血漿半衰期一般是4-7小時。它們主要通過腎臟排泄。按1.6-2.4 g/m /天的劑量連續3天分次給藥時，劑量的57%在72小時內以代謝產物或未轉化的異環磷醯胺的形式排泄：按3.8-5 g/mZ單次大劑量給藥時，給藥劑量的80%在72小時內以代謝產物或未轉化的異環磷醯胺的形式排泄，上述劑量的未轉化藥物的排泄量分別達15%和53%。
貯藏
在25℃以下保存。
包裝
無色玻璃瓶加灰色橡膠塞，1瓶/盒
有效期
60個月。
執行標準
進口藥品註冊標準：JX20080219
