藥品名稱
通用名稱:比阿培南
商品名稱:天冊
英文名稱:Biapenem for Injection
漢語拼音:Zhusheyong Bi’apeinan
成份
化學名稱:(-)6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氫-5 H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓內鹽。
化學結構式:
分子式:CHNOS
分子量:350.40
性質
比阿培南是一種碳青黴烯類合成抗生素;內鹽白色或類白色粉末。溶於水,不溶於一般有機溶劑。對腎脫氫肽酶比美洛培南更穩定,不需合用酶抑制劑。抗革蘭氏陰性菌,特別是抗綠膿桿菌的活性比亞胺培南強;對需氧性革蘭陽性菌的抗菌活性稍低於亞胺培南;抗厭氧菌的活性與亞胺培南相同。
[作用與用途] 比阿培南屬於醫藥中間體,用於生產抗生素比阿培南藥品。
適應症
對本品敏感的菌株有:葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬(屎腸球菌除外)、莫拉氏菌屬、大腸菌、檸檬酸菌屬、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌、放線菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普氏菌屬、梭形桿菌屬等。
本品適用於治療由敏感細菌所引起的敗血症、肺炎、肺部膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附屬檔案炎等。
用法用量
每0.3g比阿培南溶解於100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。成人每日0.6g,分2次滴注,每次30~60分鐘。可根據患者年齡、症狀適當增減給藥劑量。但1天的最大給藥量不得超過1.2g。
不良反應
國外文獻報導,最為常見的不良反應為皮疹/皮膚瘙癢、噁心、嘔吐以及腹瀉等。在2348個病例中,有64例(2.7%)出現不良反應,主要表現為皮疹(1.0%)、腹瀉(0.7%)等。在2287個病例中,有304例(13.3%)的522個臨床檢測指標異常,主要表現為ALT(GPT)升高(144例,6.3%)、AST(GOT)升高(93例,4.1%)、嗜酸性粒細胞增多(77例,3.4%)等。
本品嚴重不良反應包括:
(1)休克(<0.1%)、過敏;
(2)間質性肺炎(0.1~5%),PIE綜合症;
(3)偽膜性大腸炎等嚴重腸炎;
(4)肌痙攣、意識障礙;
(5)肝功能損害、黃疸;
(6)急性腎功能不全。
禁忌
(1)對本品過敏者禁用。
(2)正在服用丙戊酸鈉類藥物的患者禁用。
注意事項
(1) 對碳青黴烯類、青黴素類及頭孢類抗生素藥物過敏者慎用;
(2) 本人或直系親屬有易誘發支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等症狀的過敏性體質者慎用;
(3) 嚴重的腎功能不全者慎用;
(4) 老年患者慎用(參照【老年用藥】);
(5) 進食困難及全身狀況惡化者,可能會出現維生素K缺乏症狀,應注意觀察;
(6) 有癲癇史者或中樞神經系統疾病患者慎用;
(7) 除尿潛血反應外,採用班氏試劑、斐林試劑以及試紙法檢測尿糖可能出現假陽性結果;
(8) 直接庫姆斯試驗可能呈現陽性結果。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
對孕婦及哺乳期婦女用藥的安全性尚不明確。
【兒童用藥】
對兒童用藥的安全性尚不明確。
【老年用藥】
老年人由於生理功能下降,需注意調整用藥劑量及用藥間隔時間。
【藥物相互作用】
本品與丙戊酸合用時,可導致丙戊酸血藥濃度降低,有可能使癲癇復發,因此本品不宜與丙戊酸類製劑合用。
【藥物過量】
未見有關本品人體過量使用的報導。如發現患者過量使用本品,可採用常規的監護及對症治療。
【藥理毒理】
藥理作用
比阿培南為碳青黴烯類抗生素,通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮抗菌作用,對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧和厭氧菌有廣譜抗菌活性。比阿培南對人腎脫氫肽酶-I(DHP-I)穩定,可單獨給藥而不需與DHP-I抑制劑合用。
毒理研究
重複給藥毒性:大鼠和犬連續3個月靜脈注射比阿培南,主要毒性反應為糞便異常,出現稀便、水樣便、粘液便等。大鼠靜脈注射比阿培南600mg/kg/d,腎小管上皮細胞出現輕度濁腫;脾臟和盲腸腫大,但未見病理學改變。
遺傳毒性:比阿培南的細菌回復突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性:大鼠妊娠前和妊娠初期靜脈注射300mg/kg/d,出現攝食量減少、體重下降等毒性反應,但對其生育力未見影響。妊娠大鼠器官形成期靜脈注射比阿培南300mg/kg/d,導致F1代胎仔體重降低,但對胎仔沒有致死效應和致畸作用。圍產期毒性試驗中,100mg/kg/d及以上劑量組的F1代雌鼠在6周齡檢查時見陰道張開延遲;但在10周齡時,未見生殖功能有異常變化。比阿培南對F2代胎仔和仔鼠均無明顯影響。
藥代動力學
(1)血藥濃度
健康受試者(5例)進行三次靜脈滴注比阿培南,每次60分鐘,劑量分別為150mg、300mg及600mg,血藥濃度與給藥劑量呈線性關係(見圖1)
反覆多次進行靜脈滴注時,藥代動力學結果顯示,與單次靜脈滴注的結果幾乎相同,沒有觀察到蓄積性。
表1 健康成人靜脈注射單劑量比阿培南的藥代動力學參數
劑量(mg) | Cmax(μg/mL) | T1/2(hr) | AUC(μg· hr/ml) |
150 | 8.8±0.9 | 0.97±0.06 | 14.7±0.8 |
300 | 17.3±2.2 | 1.03±0.10 | 29.2±4.8 |
600 | 32.4±2.3 | 1.04±0.07 | 55.4±6.0 |
(2)體內分布
30分鐘或60分鐘單次靜脈滴注比阿培南300mg時,骨盆死腔液中最高濃度為9.6μg/ml。用藥6小時後痰液中藥物濃度為0.1~2.5μg/g。
(3)代謝
健康成人(5例)單次靜脈滴注比阿培南150mg、300mg、及600mg,以及多次靜脈滴注300mg和600mg後,血液均未檢出代謝物,代謝物中有9.7%~23.4%經尿液排泄。並且代謝物均無抑菌活性。
(4)排泄
健康成人(5例)60分鐘單次靜脈滴注比阿培南150mg、300mg及600mg時,給藥後0~2小時的平均尿中比阿培南濃度分別為325.5、584.8和1105.1μg/ml,在給藥後8~12小時尿中藥物濃度分別為2.4、4.7和21.4μg/ml。而且0~12小時累計排泄率分別為62.1%、63.4%和64.0%。
(5)腎功能不全患者給藥後的血藥濃度
※ 腎功能不全患者(3例),靜脈滴注本品300mg,每次60分鐘,結果表明,腎功能減退時,本品半衰期延長,見圖2。※ 對於肌酐清除率為50ml/min的中度腎功能障礙患者(3例),靜脈滴注本品300mg,一日2次,共7天,14次,每次30分鐘,在血中、尿液中均未見藥物蓄積。
※ 對於必須進行血液透析的嚴重腎功能不全患者(5例),用本品300mg,在不進行血液透析期間使用,每次60分鐘,結果表明本品半衰期延長(見圖3)。【貯 藏】遮光,密封,在乾燥處保存。