簡介
§該病由OPA1等基因突變導致線粒體呼吸功能異常、細胞凋亡，造成視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells, RGCs）原發變性伴上行性視神經萎縮。
§典型表現為雙眼大致對稱的、緩慢進展的視力下降；眼底視盤顳側蒼白，逐漸累計整個視盤；色覺損害多為藍色盲，也可表現為紅綠色盲或全色盲；視野呈中心、旁中心或盲中心暗點。
§核基因檢測為該病重要確診依據。
§該病目前尚無確切有效的預防和治療措施，一般予以改善循環、營養神經等中西醫支持治療。
名稱與編碼
中文名稱：常染色體顯性視神經萎縮
English Name：Autosomal Dominant Optic Atrophy
中文別名：Kjer's視神經病變
ICD編碼：H47.2
ICD英文主題詞：Autosomal Dominant；Optic atrophy
MeSH英文主題詞：Optic Atrophy
定義
常染色體顯性視神經萎縮是一種多發於兒童期、慢性進展的視神經疾病，目前被認為是最常見的常染色體遺傳性視神經病變，由RGCs原發變性所致，同時伴有上行性視神經萎縮。
制定者：韋企平、魏世輝
來源：根據韋企平、魏世輝主編《視神經疾病中西結合診治》綜合
Autosomal dominant optic atrophy is a form of slowly progressive optic neuropathy, usually with its onset in childhood. ADOA is considered to be the most common form of autosomally inherited optic neuropathy. It is caused by the primary degeneration of RGCs in association with ascending optic atrophy.
制定者：Carelli V，Ross-Cisnerosa FN，Sadun AA
來源：根據《Progress in Retinal and Eye Research》2004年第1期，題：Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies(作者Carelli V，Ross-Cisnerosa FN，Sadun AA)綜合
病因
大多數ADOA由位於3q28-q29的OPA1突變所致。2000年，Alexander等對7個獨立的ADOA家系進行序列分析，第一次確定了該基因的突變。目前發現的該基因的突變已近百個，主要發生在8-15號外顯子及羧基端，其中多數為GTPase基因控制區及效應結構域的突變，而外顯子4、4b及5b突變較少。5’端突變相對較少的原因可能是由於剪接的外顯子不產生表型，因為其他同分異構體可以代償該突變。綜合各學者報導的OPA1突變類型來看，主要為缺失/插入突變、錯義突變、剪接突變以及無義突變等：
1. 缺失/插入突變：缺失/插入突變可引起移碼，並形成未成熟的終止子[6-8]。該突變形式多樣，但最常見的是c.2708deITTAG(12.5%)。有學者對有該突變患者進行單倍型分析後提出：該突變是一個熱點基礎突變。
2. 錯義突變：錯義突變較常見，且81%的錯義突變發生在GTPase域，該突變可使OPA1編碼的GTPase的一些高度保守的關鍵胺基酸發生改變，從而影響其功能。伴有感覺神經性耳聾的ADOA患者，OPA1多發生錯義突變，主要在14號外顯子（1334G>A），引起OPA1-GTPase域密碼子445的改變，主要是高度保守的精氨酸被組氨酸所替代，以致出現相應的疾病表型。
3. Truncative突變：該突變會導致肽鏈平截。目前所報導的OPA1突變中有一半會產生平截，提示單倍型不足可能是OPA1型ADOA的致病機制。Truncative突變在OPA1的後三個外顯子的發生頻率較高，如前所述，27-28外顯子有95%的可能形成盤曲螺旋結構，且該結構與分子間及分子內的相互作用有關。因此，發生在該部位的突變會改變OPA1蛋白之間以及與其它蛋白之間的特異性作用而致病。發生Truncated突變的OPA1產物可以保持GTPase活性，但會產生顯性負作用。
4. 剪接突變：該突變可導致外顯子缺失而引起胺基酸的缺失，與錯義突變一樣影響GTPase域高度保守的胺基酸，從而改變了GTPase活性。OPA1基因編碼的蛋白質是一種定向於線粒體的發動蛋白相關的GTP酶。其基因型–表現型的相關性很弱，即使在攜帶相同突變的家系裡，外顯率和臨床症狀的嚴重程度都有很大差異。而且，ADOA家系中還存在一些OPA1突變的無症狀攜帶者。因此，ADOA的表型表達可能受其他一些未知的遺傳或後天/環境因素的影響。此外，OPA3(19q13.2-q13.3)是與Costeff視神經萎縮綜合徵相關的基因位點，但目前發現其與ADOA有一定的相關性，有兩個OPA3突變的法國家系發生ADOA和早產兒白內障；Kerrison等發現，有一個德國家系突變位點（OPA4）位於染色體18q12.2–q12.3，但致病基因尚未明確；Barbet等報導了兩個無血緣關係的法國家系突變位點（OPA5）可能位於染色體22q12.1-q13.1；Ozden等對一個伴有感覺神經性耳聾的ADOA土耳其家系進行連鎖分析，排除了OPA1、OPA2的致病可能，提出可能有新的致病基因存在，從而進一步支持了ADOA的遺傳異質性，可能還存在更多的相關突變位點。
表1 已報導的OPA1以外的ADOA突變位點
| 突變位點 | 致病基因 | 家係數量 | 臨床病變 | |
| OPA-3 | 19q13.2–q13.3 | OPA3 | 2 | 視神經萎縮 + 早產兒白內障 |
| OPA-4 | 18q12.2–q12.3 | 未知 | 1 | 視神經萎縮* |
| OPA-5 | 22q12.1–q13.1 | 未知 | 2 | 視神經萎縮* |
| OPA-7 | 16q21–q22 | 未知 | 1 | 視神經萎縮+ 耳聾[22] |
*與OPA1突變家系患者有相似的臨床表現.
臨床診斷
關鍵診斷因素
1.家族史 (常見)
該病為常染色體顯性遺傳疾病，家族史陽性為重要診斷依據之一，但因其發病機制可能涉及多個環節，如環境因素及其他基因的作用，故仍需結合基因檢查和其它臨床特徵，以免對家族史陰性的患者漏診。
2.視力 (常見)
典型表現為兒童期雙眼大致對稱的、緩慢進展的視力下降。病情進展多樣，輕症患者到青春期視力趨於穩定，部分患者緩慢但持續的進展[1 ,2 ]，亦見突然進行性視力下降者。視力下降程度與最初的視力和患者所屬的家系似乎沒有關係[3] ，患者最終視力1.0至光感不等，約15%的患者降至0.1或0.1以下，手動或光感者較少[4 ,5 ]，但偶見視功能穩定多年後發生視力急劇下降。雙眼視力差異較大的患者少見。
3.眼底 (常見)
眼底可見視盤顳側蒼白（見圖1），若萎縮較嚴重，可向視盤上方及下方發展，最終累及鼻側象限[5,6]。部分患者還可見視乳頭周圍尤其是顳側脈絡膜萎縮弧或杯盤比增大[7 ,8] 。但部分ADOA患者視盤萎縮程度輕微，以致於早期視盤形態色澤大致正常[4] 。
4.色覺 (常見)
色覺損害多為藍色盲，也可表現為紅綠色盲或全色盲。但亦有學者報導混合色盲居多，藍色盲僅占10%左右。色盲和視力下降的嚴重程度無關聯。
其它診斷因素
瞳孔 (常見)
直接和間接瞳孔對光反射遲鈍，但未見有存在相對性傳入性瞳孔障礙(relative afferent pupillary defect, RAPD)的報導[9]。
病理解剖
一些學者認為，ADOA的解剖基礎為緩慢的分批次的RGCs損傷，伴有上傳性視神經萎縮。目前，僅有少量發病多年後萎縮晚期的組織病理學資料，提示病變主要位於後極部視網膜，而視網膜其餘部分正常，表現為RGCs明顯減少，神經節細胞層嚴重纖維化，有少量殘餘細胞以及高度濃縮的內界膜; 視神經、視交叉及視束的膠原含量增加，神經纖維及髓鞘成分減少。超微結構見線粒體病理性聚集。與Leber遺傳性視神經病變(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)一樣，ADOA中未見視神經或視網膜炎症反應，有證據表明外側膝狀體處存在跨突觸變性，但這種變性未延伸到距狀裂皮質紋狀區。
Votruba等利用核磁共振技術發現ADOA患者視神經前、中、後段均明顯變細，上述組織病理學改變可能是這一改變的主要原因。
預防
目前尚無確切的預防方法。通過健康檢查及早發現早期患者，對可疑患者及早進行基因檢查以明確診斷，避免其他不必要的檢查和治療。
