許多抑制基因的作用是座位專一的,它能抑制某一突變基因的表型,不論突變發生在這基因的哪一位點。
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一、人類基因組計畫的由來在人類剛剛進入２１世紀的時候，回顧過去一百年中所取得的輝煌成就，最激動人心的偉大創舉之一就是和“曼哈頓核子彈計畫”、“人類登月計畫”一起被譽為本世紀科學史上三個里程碑的“人類基因組計畫(HumanGenomeProject,HGP)”。這一人類歷史上最偉大的工程從討論到實施經歷了十幾年的時間。1984年,在美國AltaUtah召開的專業會議上，一些科學家已開始討論對人類基因組ＤＮＡ進行全序列分析的前景。1985年5月，在美國加州的SantaCruz由RobertSinsheimer組織的專門會議上，提出了測定人基因組全順序的動議.1986年，美國生物學家、諾貝爾獎獲得者RenatoDulbecco在“Science”上發表短文首次提出人類基因組計畫的構想，並建議組織國家級和國際級的項目來進行這方面的研究。1986年3月，美國能源部在召開的一次專門會議上，正式提出實施測定人類基因組全順序的計畫。1988年4月，國際人類基因組織（HUGO）成立。1988年10月美國能源部和美國國立衛生研究院達成協定，共同管理和實施這一計畫。1990年10月由美國國會批准正式啟動ＨＧＰ研究，隨後法國、英國、義大利、德國、日本等也相繼宣布開始各自的ＨＧＰ研究。中國於1987年在“863計畫”中開始設立人類基因組研究課題。二、人類基因組計畫的目標人類基因組計畫是一項國際性的研究計畫。它的目標是通過以美國為主的全球性的國際合作，在大約15年的時間裡完成人類24條染色體的基因組作圖和DNA全長序列分析，進行基因的鑑定和功能分析。人類基因組計畫的“科學產品”將是一個人類遺傳信息資料庫，將是一本指導人類進化的“說明書”。人類基因組計畫的最終目標就是確定人類基因組所攜帶的全部遺傳信息，並確定、闡明和記錄組成的人類基因組的全部DNA序列。有人將HGP比作一張20世紀的生命（生物學）周期表，因為它一改經典分子生物學零敲碎打地研究個別基因的習慣，而力求在細胞水平上解決基因組的問題，同時研究10萬個基因及其產物，以建立對生命現象的整體認識。三、人類基因組研究的套用人類基因組計畫的成果不僅可以揭示人類生命活動的奧秘，而且人類6千多種單基因遺傳性疾病和嚴重危害人類健康的多基因易感性疾病的致病機理有望得到徹底闡明，為這些疾病的診斷、治療和預防奠定基礎。同時，人類基因組計畫的實施還將帶動醫藥業、農業、工業等相關行業的發展，產生極其巨大的經濟效益和無法估量的社會效益。要想完成這樣一個雄心勃勃的計畫，必須要發展一系列新的實驗技術及手段為科學家、醫生及其他研究者所共享，從而使研究成果能夠儘快的服務於公眾。日新月異的生物醫學研究是人類基因組計畫的另一受益者。隨著計畫的不斷發展，將培養出能熟練使用研究工具、利用知識資源、從事使整個人類的健康水平不斷提高的生物學家。自從人類基因組計畫一開始，人們就清楚地認識到獲得和利用這些遺傳學知識對個人、社會都具有重大意義。社會也形成了許多關於公眾和專業討論的政策機構，參與人類遺傳學研究與倫理、法律及社會有關問題的分析。 １、在醫學領域的套用（1）對特殊疾病基因的確定人體的各種器官系統和組織常受到各種特殊疾病的侵襲，這些疾病對人類健康關係重大，但通過常規醫療手段無法進行診斷和治療。通過認識這些疾病的基因序列及確定發生了規律性改變的DNA片段，為這類疾病的診斷和治療提供了可能。比如，杜興肌營養不良、慢性肉芽腫、視網膜母細胞瘤、亨廷頓氏舞蹈症和家族性早老年痴呆症等基因就是依賴於人類基因組計畫的實施。各種人類基因組圖譜會使尋找與特定遺傳疾病有關的基因的工作變得容易。以限制性內切酶酶切片段長度多態性（RFLPs）為基礎的精細遺傳連鎖圖譜將很快地使與疾病有關的位點定位在染色體亞區上成為可能。利用DNA克隆庫和限制酶切圖譜，人們可以對正常的患者的DNA進行有效的分析比較，達到對某一疾病的基因進行定位的目的。人類基因組的DNA全序列將有助於證實假定存在的所有基因，可為分析病人DNA樣品的序列提供一個資料庫。（2）有利於優生和產前診斷人類對基因組的了解會推動對遺傳性疾病的診斷和預防。隨著分離到的疾病基因的增多，以DNA為基礎的診斷會更為普遍。醫生和遺傳學家可以通過基因檢測，識別出帶有遺傳疾病的胚胎細胞，比如：囊性纖維變性和鐮狀細胞性貧血。在不久的將來，胎兒期的檢測也許能夠預測一般的常見病，比如：肥胖症、抑鬱症和心臟病等。套用遺傳座位專一性的分子探針，可檢測出疾病基因的攜帶者，將使父母了解其子女出現遺傳缺陷的危險程度。（3）加強對癌症的認識和治療癌症的高死亡率嚴重地威脅著人類生命。癌症是由於細胞生長失控造成的。分子遺傳學研究表明，細胞分裂的失控是因為特定基因的異常造成的。遺傳的缺陷通常會使人體對特定的癌症具有高的易感性。尋找與癌症相關的基因的研究是當前醫學研究的熱點之一。人類基因組計畫將會大大地促進這方面的研究。一旦確定了易感基因，就可以進行癌前或早期癌症的特殊監護和治療。儘管，人類對癌症的認識已有很大的進步，但是仍然存在著許多問題。何種正常蛋白質參與了細胞生長？這類蛋白質的改變如何使細胞發展成腫瘤，進而擴散到遠處的器官？這些變化的遠遺傳機制是什麼？人體腫瘤的癌基因或癌轉移有關基因的類型如何？這些問題的解決將依賴於人類基因組計畫的研究。（4）有利於醫學生物學的研究1）確定人類基因組中的轉座子（transposon）、逆座子(retroposon)和病毒殘餘序列的分布,了解有關病毒基因組侵染人類基因組的情況,可指導人類有效地利用病毒載體進行基因治療.2）對染色體和個體之間的多樣性的研究結果可被廣泛用於基因診斷、個別識別、親子鑑定、組織配型、發育進化等許多醫療、司法和人類學的研究中.3）研究DNA的突變、重排和染色體斷裂等,了解疾病的分子機制,包括遺傳性疾病、易感性疾病、放射性疾病和感染性疾病引發的分子病理學改變及其進程,為這些疾病的預後以及分子水平上的診斷、預防和治療提供依據.２、在基礎理論研究方面的套用（1）確定人類基因組中基因的序列、組織和物理位置，有利於研究基因的功能以及它們相互之間在表達和調控機制方面的聯繫。（2）了解轉錄和剪接調控元件的結構與位置，有助於從整個基因組結構的巨觀水平上理解基因轉錄與轉錄後的調控。（3）從整體上了解染色體結構，包括各種重複序列以及非轉錄“框架序列”的大小。了解各種重複序列和非轉錄序列在染色體結構、DNA複製、基因轉錄和表達調控中的影響和作用。（4）研究空間結構對基因調控的作用。有些基因表達的調控序列與被調控基因從直線距離上看，似乎相距較遠，但若從整個染色體的空間結構上看則恰恰處於最佳的調控位置。因此有必要從三維空間的角度來研究真核基因的調控。（5）研究正常基因與突變基因的差別，會幫助闡明與正常的生理學和疾病發生都有關的新的生化和細胞學機制。儘快地確定出疾病基因，能使研究者對該基因的蛋白產物及其細胞生物學效應進行深入的研究。（6）有利於確立有重要功能意義的基因組組構的特徵。人類染色體含有許多不是基因的片段，一些特定片段對細胞分裂前染色體複製和確保染色體組正確地分配到兩個子細胞中是不可缺少的。這些片段的性質及行使功能的機制鮮為人知，人類基因組的物理圖譜將為探討這些特定片段性質及作用的實驗打下基礎。（７）發現新的基因和蛋白質。迄今僅有少數參與正常和疾病的人類基因被確定。對人類基因組作圖和測序將會確定出大量新的人類基因及其編碼的蛋白質。另外，物理圖譜將有助於對那些已大體定位在染色體上，但尚未分離出的基因進行精確定位。３、在生物學研究領域的套用（1）生物進化研究人類基因組記載著人類的進化史。如果知道了人和其它生物基因組的全序列，就有可能追溯出人類基因的起源。因為所有哺乳動物有著相似的蛋白質譜，所以哺乳動物之間的差異主要表現在受控的基因表達的時間、表達的水平，以及細胞類型專一的調控信號等方面。人胚胎的有序發育需要特定的場所和時間的活化，使多潛能細胞成為新類型的細胞，這一過程至少部分地受控於位於基因附近的調節順序。這些順序在其活化的基因中大多是同源的。對人類基因組進行順序分析，並將與其它哺乳動物進行比較，將使我們能確定出大量的調節順序。此外，我們將了解基因調控的規律，及其在人從其它哺乳動物分化出來的過程中在分子水平上所發生的變化。人類基因組研究的目的，不是為了單純地積累數據，而是要揭示大量數據中所蘊藏的內在規律，從而更好地認識和保護生命。對基因和蛋白質結構數據的大量分析表明，生命體基因組所含的基因數量與基因編碼的蛋白質的基本結構單位數存在著較大的差距，前者為105，後者僅為103左右。說明數量有限的蛋白質編碼區段的倍增、重排和融合，產生了大量含有多個模組的複合基因，構成了龐大而複雜的人類基因組所編碼序列。如果把一個基因比作一個個體，那些起源於同一祖先，在不同生物體中行使同一功能的基因群就可比作為一個門類，這些類似的基因被稱為“直向同源物（Ortholog）”。另一方面，同一生物體中由同一基因複製而產生的多個蛋白質的基因稱為“橫向同源物（Paralog）”。α-珠蛋白、β-珠蛋白和肌紅蛋白的基因就是典型的Paralog的例子，它們是由脊椎動物中的祖先珠蛋白基因複製而來的。近年來，由於基因資料的驟增，人們發現所有生物體中都富含Paralog的關係。（2）分子考古研究真核生物基因組中，編碼序列僅占一小部分，而絕大部分的序列是非編碼序列。其中相當於轉座元件的重複序列家族又占據了相當大的一部分。轉座元件可以通過RNA中間產物的逆轉錄，或DNA自身的切割和整合來完成轉座功能。已知的轉座因子可分為四類：短散在元件（SINE）、長散在元件（LINE）、長末端重複順序逆轉錄病毒樣元件和DNA轉座子。研究表明，在人類基因組中存在著11x105個Alu順序（一種SINE）和59x104個Linel順序（一種LINE）。另外，基因組中某些不確定的系列可能也是由散在的重複系列組成，只是這些重複系列已相當退化而難以識別。有人推測，若能識別出退化的重複系列，則有可能50％的人基因組和50％以上的鼠基因組是由重複序列組成的。重複序列可能具有以下功能：（1）作為特異組織表達基因調控區內的重複序列；（2）通過易化同源重組、轉座或倒位重塑基因組結構；（3）可能與基因組外現象（親代印跡、位置作用的多樣性等）有關。由於重複序列出現和持續的年代可由種系之間的比較來確定，它們可作為一種很有價值的時間標誌，用於分子考古學的有關複雜基因位點的研究。
一、建立遺傳圖譜1、遺傳圖譜遺傳圖譜（geneticmap），又稱連鎖圖（linkagemap），是指基因或DNA標誌在染色體上的相對位置與遺傳距離。遺傳距離通常由基因或DNA片斷在染色體交換過程中分離的頻率厘摩（cM）來表示。1厘摩表示每次減數分裂的重組頻率為１％。厘摩值越高表明兩點之間距離越遠，厘摩值越低表示兩點間距離越近。2、遺傳圖譜的套用通過遺傳圖譜，我們可以大致了解各個基因或DNA片斷之間的相對距離與方向，如哪個基因更靠近著絲粒，那個更靠近端粒等。遺傳距離是通過遺傳連鎖分析獲得的，實用的DN厘摩A標誌越多，越密集，所得到的遺傳連鎖圖的解析度就越高。遺傳圖譜不僅是現階段定位基因的重要手段，即使在人類基因組全物理圖譜建立起來之後，它依然是研究人類基因組遺傳與變異的重要手段。3、遺傳圖譜的繪製及進展遺傳圖譜的繪製需要套用多態性標誌。最早套用的標誌是限制性酶切片段長厘摩多態性（RFLP）進行遺傳圖譜的繪製.80年代後期,人們開始套用短串聯重複序列（shorttandemrepeat,STR）,又稱微衛星(microsatellite,MS)標誌繪製圖譜。1994年底，美、法完成了以RFLP及微衛星ＤＮＡ為標誌的遺傳圖譜.圖譜包含了5826位點，覆蓋4000cM，解析度高達0.7cM．1996年法國報導了完全以微衛星DNA標誌構建的遺傳連鎖圖，包含2335位點，分辯率為1.6cM。MS的出現不但使遺傳圖的精度得到了進一步提高，同時也成為物理圖譜上的標誌，從而促進了遺傳圖譜與物理圖譜的整合。近年來，第三代的多態性標誌，即單個核苷酸的多態性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）標誌又被大量使用，其意義已超出了遺傳作圖的範圍，而成為研究基因組多樣性和識別、定位疾病相關基因的一種新手段。最近發表的遺傳圖譜有GENETHON圖和CEPH圖，前者包括了5264個微衛星標誌，後者含有7950個微衛星標誌。這些大量地分布與人類整個基因組的遺傳圖譜使得個別實驗室的研究者可以把他們自己的研究成果整合入全球範圍的資料庫中。兩個物理位置相距很近的基因或DNA片段可能具有較大的遺傳距離二、建立物理圖譜1、物理圖譜物理圖譜（physicalmap）是指DNA序列上兩點的實際距離，通常由DNA的限制酶片段或克隆的DNA片段有序排列而成。物理圖譜反應的是DNA序列上兩點之間的實際距離，而遺傳圖譜則反應這兩點之間的連鎖關係。在DNA交換頻繁的區域，兩個物理位置相距很近的基因或DNA片段可能具有較大的遺傳距離，而兩個物理位置相距很遠的基因或DNA片段則可能因該部位在遺傳過程中很少發生交換而具有很近的遺傳距離。2、物理圖譜的套用物理圖譜是進行DNA分析和基因組織結構研究的基礎。限制酶物理圖還是基因組結構的重要特徵，例如，每個基因都有特定的限制酶譜，每一條染色體，每一個個體的基因組都具有其特異的限制酶物理圖。3、物理圖譜繪製的進展根據物理圖譜的原定目標，首先要獲得分布於整個基因組的3萬個序列標籤位點（sequencetaggedsite,STS）。標籤位點是指染色體定位明確，並且可用PCR擴增的單拷貝序列，每隔100kb距離就有一個標誌。然後，在此基礎上構建能夠覆蓋每條染色體的大片段DNA連續克隆系。到1995年為止，已經完成了幾張基因組水平的人類STS圖，即由Genethon製作的包含5264個遺傳標誌的圖譜、由Genethon和劍橋大學製作的含有850個STS的RH(radiationhybrid)圖和麻省理工學院與Genethon製作的有15086個STS的整合YAC-RH圖。另外，由法國人類多態性研究中心(CHPH)製作的225個YAC連續克隆群已可覆蓋整個人類基因組的75％，該圖上有2061個STS。這些圖譜為進一步定位其它基因座位提供了詳細的框架。三、DNA序列測定人類基因組計畫最終將測定出人類基因組的全部序列。這種序列測定不同於以往那種只對某一個特定的感興趣的區域進行DNA序列分析的工作。它要求一種更高效的規模測序，並將測出的每一個DNA片段按其染色體位置進行準確的排列，從而得到人類基因組DNA序列鹼基排列的全貌。這是一個很艱巨的任務，目前的DNA序列分析技術還不能完全滿足這一任務的需要，有必要開發更新的序列分析技術和計算機信息處理系統。這些新技術和新系統的開發與研製也將成為人類基因組計畫的一個重要組成部分。四、基因的確定和分析確定每一個基因，研究它的結構、特性和功能是人類基因組計畫的又一個重要內容。通過對人類基因組全部DNA序列的測定，可以利用計算機找出分布在DNA兩條互補鏈上所有可能編碼蛋白質的基因。其中有一部分是人類已了解的基因，但更多的是我們尚不完全了解的“基因框架”，我們稱這些結構為可譯框（ORF）。在DNA結構特徵上ORF含有翻譯的起始密碼子、外顯子及內含子的剪接信號、翻譯終止信號和3'poly(A)加尾信號。根據中心法則，人們可以預測某種ORF編碼的蛋白質的胺基酸序列，甚至這個蛋白質的空間結構及功能。應該指出的是，人類要真正破譯所有的ORF的功能及其生物學意義還需要相當長的時間。目前的人類基因組研究只是為實現這一最終目標提供最基本的素材----DNA序列以及基因的結構特徵。科學界早已在思索人類基因組序列和結構清楚後的下一步工作。有人提出了“後基因組計畫”（post-genomeproject）的構想。“後基因組計畫”的研究內容就是對基因組的功能進行探索。還有人提出了“蛋白質組”（proteome）計畫、“環境基因組學”（environmentalgenomics）、“癌腫基因組解剖學計畫”（CancerGenomeAnatomyProject,CGAP）。總之，人類基因組計畫的內涵和外延將不斷地擴展。
