因子對

因子對的分泌

單核巨噬細胞是免疫系統的第一道防線，能獨立鑑定抗原並提供信息傳遞，從而誘發免疫反應，在這些過程中釋放一系列單核因子包括腫瘤壞死因子（TNFa）、白細胞介素一６（ＩＬ－ VI）、白細胞介素－I（IL-I）等，亦稱前炎性細胞因子。1.2 單核因子特點。單核因子具有來源的多樣性、較高的生物活性以及與相應受體結合才能發揮生物活性等特點（杜念興，１９９５）。但單核因子在動物生長代謝、內分泌及行為上具有較大的影響。

免疫應激和因子對

關於病原體和動物生長受阻的關係，傳統認為免疫應激引起厭食和代謝改變是病原菌直接降低或損壞細胞功能，而抗生素的作用是減少病菌的數量。雖然這種觀點長期被人們接受，但Ｋｌａｓｉｎｇ（１９８7；１９８８）、Ｋｌａｓｉｎｇ等（１９９１）提出並證明，病原菌是通過單核因子對動物生長起作用。因為他們發現：①幾乎每種病原菌都會在機體內刺激巨噬細胞分泌細胞因子；②外源炎刺激物和重組單核因子注入動物體後，會引起與免疫應激相似的反應（Ｋｌａｓｉｎｇ，１９８７）；③至少有一種單核因子引起的代謝改變能被特別的受體阻斷劑阻止；Ｃａｒｔｅｒ等（１９９0）表明，人類髓樣單核細胞線Ｕ９３７生成的ＩＬ－I受體阻斷劑（ＩＲＡＰ）經重組後阻止ＩＬ—Ｉ引起糖皮質激素的升高；④細胞因子存在於沒有受到免疫應激的組織中。

因子對和代謝的改變

因子對

Clasing（１９９８）提出，在免疫應答中，單核因子的釋放對受到免疫應激的動物代謝有重要的作用，這種假說是根據一系列試驗得出的。當雞處於各種炎症原中，降低了日採食量。日增重和飼料轉化率，提高了機體的溫度和血漿糖皮質激素，改變鐵、銅、鋅的重分配（Ｋｌｓｉｎｇ，１９８７．１９８８），他們觀察到體增重降低約有２／３源於採食量降低，其餘歸因於代謝改變。Klasing等（1981）從病誘導的巨噬細胞中分離上層無細胞的離心液，誘導相同的免疫反應，從上述試驗結果可以看出是一種致免疫原成分，引起免疫反應和代謝改變。這種代謝改變總的表現為營養成分的重分配，即由支持生長和骨骼肌沉積轉向支持免疫反應和抵抗疾病，這些變化包括：①提高了骨骼肌的動員，降低骨骼肌的沉積；②提高了基礎代謝導致能量消耗；③日糧胺基酸（AA）作為糖異生的來源，降低了用作骨骼肌的沉積所需的ＡＡ；④肝臟合成大量急性期蛋白（ＡＣＰ）；⑤由於大量含金屬離子的ＡＣＰ合成，使鐵、銅、鋅發生重分配；⑥調節激素的分泌，如生長激素、胰島素。胰高血糖素和糖皮質激素等的分泌；⑦能量的利用形式發生改變，許多組織動用大量體脂肪轉化為糖以氧化供能。

因子對能量代謝的影響

因子對

免疫應激的動物外周組織吸收葡萄糖受抑，能量重新分配以滿足與免疫有關的特別器官的利用。發熱是免疫原引起感染或免疫反應的標誌。注射IL一I與注射Ｅ．Coli LPS（脂多糖）引起相似的發熱反應（Ｋｌａｓｉｎｇ等，１９８７），Ｍｃｃａｒｔｈｙ等（１９８5）表明，感染引起的發熱和厭食反應部分是由ＩＬ－Ｉ的釋放引起的，而溫度的升高表示基礎代謝率的提高，每升高1℃，基礎代謝率提高１０％～15％。在齧齒動物中用０．２５μｇ／ｋｇ體重劑量的腫瘤壞死因子（ＴＮＦ），提高了肝臟ＡＩＢ（ａ－ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｔｙｉｃ ａｃｉｄ）的吸收，表明提高了用作糖異生和胺基酸氧化的供能（Ｗａｒｒｅｎ等，１９８８），因為ＡＩＢ是沒有代謝的丙氨酸（Ａｌａ）的類似物，而Ａｌａ是肌肉蛋白釋放的主要ＡＡ，也是用作糖異生的主要ＡＡ，從激素水平的變化也可看出，改變了葡萄糖的利用，Ｗａｒｒｅｎ（１９８8）同時觀察到，免疫應激提高了胰高血糖素

（glｕｃａｇｏｎ）／胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ）水平，而胰高血糖素直接刺激糖異生，也能引起胰島素的分泌。Ｓpurlock（1９９７）指出，外周組織胰島素被抑制，改變了葡萄糖的代謝。證據在於：①在高胰島素血的情況下，注入內毒素或細胞因子降低了葡萄糖的吸收，從而不能保持正常的胰高血糖素；②細胞因子阻止了胰島素抑制肝臟糖異生的能力。Ｋｅｎｉｓｏｎ等（１９９１）給犢牛注射大腸桿菌內毒素和ＴＮＦ後，提高了血漿葡萄糖請註冊瞬時升高，具體機制推測可能是提高了糖原的分解或應激提高兒茶酚胺等調節能量代謝。 單核因子提高肝臟急性期蛋白（ＡＣＰ）的合成肝臟的Ｋｕｆｆｅｒ細胞占了外周的巨噬細胞的８０％～９０％．肝臟既是免疫防禦的重要器官，又是細菌進入血液的一個重要門戶。在免疫反應中，肝臟合成大量ＡＣＰ，對非特異的防禦有重要的作用。ＴＮ－

Ｆa、IL-VI、ＩＬ－Ｉ都能刺激ＡＣＰ的合成，並與糖皮質激素的分泌有關。Ｔａｃｋａｈａｓｈｉ等（１９９1）表明，給火雞注射ＬＰＳ後，血清ａｌ－ＡＧＰ（ａｌ一酸性糖蛋白）變化與ＩＬ－ｌ變化趨勢相似。Ｊｏｎｈｓｏｎ等（１９８6）給絕食或自由採食的小鼠注射ＬＰＳ後，肝臟蛋白質含量在兩組中分別提高２２％、３５％，並發現肝臟蛋白質的沉積與轉錄相關。Ｐａｎｔｔｉ等（１９９３）用不同劑量的ＬＰＳ注射小鼠後，用肝臟血清囊膜泡系統（ＨＰＭＶＳ）來評定Ｎａ依賴轉運系統對ＡＡ的吸收，發現ＡＡ吸收提高了５倍，當前處理加入糖皮激素受體阻斷劑Ｒu３８４８６時，對ＡＡ的吸收只提高２．５倍。Ｄａｖｉｄ等（１９８6）也表明，分別加入肝臟細胞刺激因子（ＨＳＦ）和地塞米松時，Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔ合成提高了１３０％～１５０％，而兩者一起加入時，則提高３６０％～４８９％。以上結果表明，細胞因子及糖皮質激素協同提高了肝臟ACP的合成。

因子對降低骨骼肌蛋白的沉積

肌肉蛋白質的降解也是由ＴＮＦａ、ＩＬ－ＶＩ、ＩＬ-Ｉ及其它激素調節。對照組與切除腎上腺的鼠相比，注射ＩＬ－I分別提高肌肉組織和肌纖維降解４５％和１６７％（Ｓperlock等，１９９７），表明IL一I可能部分通過腎上腺素皮質起作用。體外實驗表明，ＩＬ－Ｉ提高了雞腳趾和翅膀骨骼肌的降解率，但對合成無影響；糖皮質激素降低蛋白的合成，對降解無影響。所以在體內同時有這些因子存在時，加劇了蛋白質的降解（Ｋｌａｓｉｎg等，１９８７）。Ｗｅｂｅｌ等（１９９7）給小豬注射ＬＰＳ後發現，血清ＴＮＦａ、corti和血漿尿氮（ＰＵＮ）升高，其中ＰＵＮ的升高出現在細胞因子之後，表明各種細胞因子之間相互作用，導致骨骼肌降解，從而提高ＰＵＮ量。Ｆｏｎｇ等（１９８9）證明，單核因子降低肌蛋白質沉積是通過降低肌纖維蛋白ｍＲＮＡ、肌凝蛋白重鏈和輕鏈、肌動蛋白及核糖體ｍＲＮＡ和１８ｓ和２８ｓ亞基起作用。無論在禁食或採食動物中，免疫應激都會導致骨骼肌的沉積降低，肝臟ＡＣＰ合成增加。Ｗａｒｒｅｔ等（１９９８）證明，肌蛋白質的動員大部分用作ＡＣＰ的合成，然而肌蛋白ＡＡ組成與ＡＣＰ組成不同，從而造成大量的淨氮損失（Ｒｅｅｄｓ等，1994）。因ＡＣＰ中含有大量的苯丙氨酸（Phe）和酪氨酸（Tyr）．假設ＡＣＰ合成所需的原料全部來源於骨骼肌，則只有Ｐｈｅ全部利用，當其它過剩的ＡＡ重新合成蛋白質時，由於ＡＡ不平衡，造成氮的損失。另外，ＡＡ氧化供能也降低蛋白質的沉積。

對脂肪代謝的影響

在哺乳動物中，各種感染和應激都能使血清非酯化脂肪酸（ＮＥＦＡ）升高出現高血脂及血清極低密度脂蛋白(VＬＤＬ）升高（Ｋｅｎｓｉｏｎ等，１９９１），這些影響也受ＴＮＦａ、ＩＬ－ＶＩ、ＩＬ－Ｉ的調節。炎症刺激物及細胞因子提高血清三醯甘至少通過２種方式：①降低脂肪組織中脂蛋白酯酶（ＬＰＬ）活性，從而降低了三醯甘油的清除率。Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ等（１９８８）發現，ＴＮＦ抑制３Ｔ３－Ｌ1細胞中ＬＰＬ的ｍＲＮＡ量；②提高ＶＬＤＬ量是因為提高了降解的脂肪酸在肝臟的重新合成和提高了來源於脂肪組織ＮＥＦＡ的重新酯化。但在禽的研究中結果有些差異，Ｇｒｉｆｆｉｎ等（１９８7）發現，雞受免疫應激後與哺乳動物一樣，降低各種組織中ＬＰＬ的活性，提高血清ＮＥＦＡ量，但沒出現高血脂，血漿ＶＬＤＬ降低，與哺乳動物中出現的結果相反。產生不同結果的可能原因是應激使禽類採食量降低，從而抑制肝臟ＶＬＤＬ的合成，因為禽類ＶＬＤＬ的合成與採食量密切相關。Ｇｒｉｆｆｉｎ等（１９８８）也表明，注射內毒素不改變肝臟脂肪酸的合成，雞的肝臟細胞與ＴＮＦ一起培養也不能改變脂肪的合成，然而高濃度ＴＮＦ卻能提高肝臟脂肪的合成。產生兩類動物不同結果的原因可能是它們的脂肪生成部位不同。 從以上可看出，細胞因子調節脂肪細胞的生脂過程表現出相當的複雜性，各種因子協同調節生脂基因和酶活的機制仍不清楚。

因子對對微量元素的影響

因子對

免疫應激和單核因子對微量元素代謝的影響表現在改變二價離子的重分配上。Ｃｌａｓｉｎｇ（１９８４）給雞注射IL一I，引起的微量元素代謝與內毒素的作用相似，但IL一I引起的變化幅度大些，表現為提高了肝臟金屬硫蛋白（ＭＴ）的合成，提高了肝鋅的量，降低了血中鐵、鋅水平，說明內毒素至少通過調節ＩＬ－Ｉ的產生參與微量元素的代謝改變。Ｃlａｓｉｎｇ（１９８７）給雞注射各種內毒素時，同樣觀察到提高了血清銅、降低血清鋅的現象。Warren(1988)對小鼠的研究表明，雖然體內試驗降低了血清鋅的濃度，但在體外鋅與肝細胞一起培養時，無論是TNFa、IL－I，還是其它單核因子，都不能刺激鋅轉運進入細胞，但加入地塞米松時，提高了鋅進入細胞的量，表明細胞因子調節微量元素代謝與糖皮質激素的分泌有關。血清微量元素代謝變化對減輕病原菌對宿主的進攻有重要作用，因為細菌要求一定量的鋅、鐵等用作代謝和複製，當細菌被剝奪了這些元素時，複製力降低。在哺乳動物中，當鐵與乳鐵蛋白鰲合時，用作細菌生長的游離鐵的濃度降低１０8倍（Warren等，１９８８），這種減少細菌營養的作用又叫“營養”免疫。另外肝臟合成的ＭＴ、血漿銅藍蛋白等抗氧化物質對機體抵抗免疫應激也有重要作用。

４因子對的作用方式

因子對在外周和中樞引起與生長有關的代謝、內分泌和行為的改變，所以細胞因子直接或間接作用於不連續的組織器官是引起免疫應激的重要特徵。在肝、腎、脾、骨骼肌及組織中都分布有巨噬細胞，以上有關單核因子對代謝的各方面的影響的報導都表明，當外周巨噬細胞受外源刺激原刺激後，分泌ＴＮＦa、IL－VI、IL－I等單核因子，直接作用卡外周組織，引起代謝的改變（Ｋｌｓｉｎｇ，１９８７；Corneius 1988）等。 研究表明，大腦能分泌出細胞因子並對其它外周細胞因子作出反應，調節中樞系統從而從整體上調節動物的生長。證據來源於：①在中樞神經系統中存在完整的細胞因子網路，包括產生單核因子的星形膠質細胞、小神經膠質細胞及單核因子的受體（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，１９８７）；②通過放射圖譜及尼斯爾（ＮＩＳＳ）染色相結合發現，ＩＬ－Ｉ受體主要分布在富含神經組織的區域，如齒狀回粒細胞層、海馬錐體層，大腦的粒細胞層及下丘腦；③中樞中注入rhIL一I α，許多與代謝有關的代謝受阻，如在結腸炎引起的厭食中，腦室中注入ＩＬ－Iα會使病變消失（Mchughet等，1994）;Carter等（1990）給鼠注入IL－Iα後引起由下丘腦促性腺激素釋放激素（GRH）直接控制的糖皮質激素的分泌。

細胞因子在中樞系統與外周系統之間的聯繫

在現有報導中，中樞系統外周器官相互作用引起免疫應激的作用方式至少有兩種：一種是外周細胞因子直接進入大腦；另一種是外周細胞因子誘導大腦產生細胞因子。但外周細胞因子怎樣進入大腦仍在推測中，因為單核因子分子量在17～26KD之間，不能通過血腦屏障，推測可能是與腦室周圍的器官（如終端板層的器質性脈管系統）作用，從而能避免血腦屏障；另外血管中單核因子可能進入血管間隙，干擾小神經膠質細胞和星形膠質細胞，使其產生次級信號，如前列腺素（PG），易於進入大腦，表現出發熱和病理變化，這種假設可從以下的報導證明：Johnson等（1994）用撲炎痛作為環氧合酶的阻斷劑，阻止花生四烯酸合成PG，進而阻止了病變的發生；Colelman等（1996）在綿羊的垂體細胞中加人內毒素時，引起生長激素（GH）釋放升高，加脂氧合酶阻斷劑（Nordihydroquireti acid）和二十碳烯酸，降低了肉毒素引起的GH的釋放。關於外周炎性因子誘導中樞單核因子的產生則至少與迷走神經的傳入神經有關，Lgye等（1995）切斷迷走神經後，阻止了腹膜注射LPS的小鼠產生病態變化，同時阻IL－Iβ的mRNA在腦中的表達，但血清IL－Iβ則同樣較高，表明外周單核因子誘導中樞單核因子的合成。

因子對與實際套用

降低免疫原刺激

因子對

根據以上報導可推知，降低單核因子的循環會提高動物生長，所以在養殖業中，降低兔疫應激是生產中的一大目標。畜禽在一個衛生條件差的環境下，免疫系統易於激活，病原菌可直接繁殖並進入體內，激起一個強而有力的反應。動物接種高毒力病原菌並不能減少其它病原菌的入侵，也不能保證應激處於最小的程度。早在37年前Coate等證明，雞養在無菌環境中，生長速度比一般環境快15％，與Hill等（1952）的研究結果相似。所以最根本的方法是保持畜禽有一個相對乾淨、衛生的環境，才能保持較高的生產性能。 眾所周知，抗生素的作用效果與環境密切相關，環境越差時效果越好，在乾淨環境中，抗生素幾乎無效，這也與單核因子的分泌有關。Roura等（1992）表明，雞飼餵抗生素後，其促生長的能力在衛生條件差時效果較好，並發現抗生素降低了血清IL－I的水平。所以抗生素及較好環境可能降低細胞因子的分泌量，使內分泌正常，從而保持機體正常的代謝，提高飼料轉化率。但在實際生產中不能盲目濫用抗生素，應根據具體環境具體添加，以免產生一些病原體的耐藥性，造成不必要的殘留。

因子對與動物的營養需要

對蛋白質、胺基酸的需要

因子對

因子對使代謝改變導致生長緩慢，同時影響畜禽的營養需要。Clasing（1988）證明，雞受LPS刺激後，達到最佳生產性能時對蛋氨酸（Met）和賴氨酸（Lys）需要分別比對照低約O．2％。Willams（199）證明，小豬在慢性免疫系統的激活下，達到最佳生產性能所需要的Lys和蛋白水平也降低。這些結果表明，在於淨、衛生的環境下估計Lys、Met需要可能不會低於動物在正常環境中的需要，因為在正常的環境中，具有適當的微生物，偶爾會引起免疫應激；但動物經歷一段應激後，補償生長對AA和蛋白質需要可能升高。在免疫應激中抑制采食量也是引起生長受阻的主要原因，所以有研究想通過適口性及提高動物的能量濃度來減少應激。Dvitz等(1996）在早期斷奶仔豬餵營養水平相同但適口性不同的日糧時發現：無論日糧組成如何，免疫應激都引起生產性能降低，但對能量利用率無影響，但適口性好的日增重高。Heugten等（1996）分別用澱粉和油脂用小豬的能源，觀察到雖然加入油脂不能改變因注入LPS引起的生長受阻現象，但能使動物保扶持較高的平均日增重。另外，各種不飽和脂肪酸特別是n-3脂肪的加入也有減輕應激的作用。Utsunomiya等（2000）發現，加入紅花油和亞麻油可降低TNF-a的產量，同時也降低了PGE2的產量。Turekt等（1998）也證明，聯合的亞麻酸（Conjugated linoleic acides,CLA）抑制肝臟PGE2產量，因為CLA與n-3多聚不飽和脂肪酸相似，能在體內轉化為20碳烯酸，同花生四烯酸競爭環氧合酶位點，降低PGE2的產量，從而抑制淋巴細胞增殖和細胞因子的釋放。所以在環境差的生產環境中，加入一些富含n-3多聚不飽和脂肪酸，一方面會提高動物的能量水平，另一方面減輕應激。雖然抗生素在飼料中的加提高了動物的生長和飼料利用率，但動物處於農場條件下受各種刺激原的刺激，臨床和亞臨床的感染阻止生長和降低飼料利用率仍然很常見。降低生長是因為免疫應激使巨噬細胞分泌細胞因子，所以降低單核因子釋放是最好的策略，而了解單核因子及它們的受體在免疫應激中對代謝的影響是提高動物生長和飼料利用率的前提。現在已知的方法可通過營養、環境及藥理這三方面達到此目的，但最根本的還是提高動物生存環境的衛生狀況，因為環境差是產生各種細胞因子之源。
參考資料

[1]http://www.baidu.com/s?tn=dh234_pg&wd=%D2%F2%D7%D3%B6%D4