司他夫定膠囊
【藥品名稱】
通用名：司他夫定膠囊
商品名：沙之
司他夫定膠囊漢語拼音：SitafudingJiaonang
本品主要成分為：司他夫定
【性狀】
本品為膠囊劑，內容物為白色粉末。
化學名稱：
2',3'-雙脫氫-3'-脫氧胸苷
分子式：C10H12N2O4
分子量：224.21
【藥理毒理】
作用機制：司他夫定是胸苷、核苷類似物，可抑制HIV病毒在人體細胞內的複製。司他夫定通過細胞激酶磷酸化，形成司他夫定三磷酸鹽而發揮抗病毒活性。司他夫定三磷酸鹽通過以下兩種機理抑制HIV的複製：⑴通過與天然底物三磷酸脫氧胸苷酸競爭，抑制HIV逆轉錄酶的活性（Ki=0.0083至0.032μM）；⑵由於司他夫定缺乏DNA延伸所必需的3’-羥基，因此可通過終止DNA鏈抑制了病毒DNA鏈的延伸。此外，司他夫定三磷酸鹽也抑制了細胞DNA聚合酶β和γ，並顯著地減少線粒體DNA的合成。
在體外對HIV敏感性：司他夫定抗HIV活性在體外與人體內二者之間的關係未建立。司他夫定在體外抗HIV活性是用外周血液單核細胞、單核細胞及淋巴細胞系來評價的。實驗及臨床表明ED50（半數抑制濃度）範圍為0.009～4mM。在體外測試，司他夫定分別與去羥肌苷及扎西他賓聯合用藥，可增強或協同抗HIV的活性。司他夫定與齊多夫定聯合用藥增強或對抗活性取決於因素測試的摩爾濃度比。司他夫定在體外對HIV的敏感性及人體內抑制HIV的複製之間的關係還未建立。
耐藥性：對司他夫定敏感性降低的HIV病毒的分離在體外及病人中進行。司他夫定治療患者HIV的表型分析說明，20例中有3例分離，司他夫定的體外敏感性降低了4至12倍。引起這些敏感性變化的遺傳因素還未得到證實。
交叉耐藥性：11例中有5例在司他夫定治療後對齊多夫定有中度的耐藥性，而11例中有3例對去羥肌苷有中度耐藥性。這些發現與臨床的關係還未知。
致癌作用、致突變作用和生育力損害：一項為期兩年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的39倍和168倍時（此倍數系據兩者總吸收量，即AUC的比例），均無發現致癌作用。當司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達到臨床推薦劑量的250倍和732倍時，小鼠和大鼠中出現良性和惡性肝臟腫瘤，雄性大鼠出現尿路膀胱腫瘤。
在Ames試驗、大腸桿菌反向突變試驗和CHO／HGPRT哺乳類細胞前向突變試驗，無論有無代謝活化，司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細胞致畸變試驗、小鼠成纖維細胞試驗和體內小鼠微核試驗，司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下，司他夫定濃度在25μg/ml至250μg/ml之間，能增加人類淋巴細胞染色體畸變的發生頻率；在25μg/ml至2500μg/ml之間，能增加小鼠成纖維細胞轉型灶的發生頻率。體內微核試驗顯示，小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日後，骨髓細胞發生突變。
按臨床劑量1mg/kg／日形成的最高濃度（Cmax）折算，216倍的司他夫定在大鼠試驗沒有造成生育力損害。
懷孕:屬“C類”生殖試驗。按臨床劑量1mg/kg/日形成的最高濃度(Cmax)折算，339倍的司他夫定在大鼠無致畸形作用。同樣，183倍的司他夫定在家兔生殖實驗中也無致畸作用。大鼠實驗中發現，216倍劑量的司他夫定不影響胎仔的骨骼發育，而劑量為399倍時，常見的骨骼變化、胸骨骨化不全和未骨化均較多發生。135倍劑量不影響著床後流產率，而216倍劑量能使其輕度增加。135倍劑量時，大鼠新生幼仔（仔齡4天）死亡率不受影響。而399倍劑量增加新生幼仔死亡率。有實驗顯示，司他夫定能通過大鼠胎盤傳給胎兒，藥物在胎兒組織的濃度為母體血漿濃度的一半。
【藥代動力學】
司他夫定的藥代動力學參數概括在表一中。在0.03～4mg/kg範圍內，無論是單獨用藥或多重用藥血漿濃度峰值（Cmax）和血漿濃度－時間曲線下面積(AUC)與劑量成比例增長。對每6、8及12小時服藥沒有完整的統計。
