疾病概述
原發性血小板增多症(primary thrombocytosis，PT)是指外周血液中血小板數量超過正常血小板計數的上限400×109/L。主要的病理生理原因：
①克隆性，包括原發性血小板增多症和其他骨髓增殖性疾病；
②反應性或繼發性，發生在感染、炎症、腫瘤、手術後、藥物、某些生理因素或其他原因；
③家族性或遺傳性。
疾病簡介
原發性血小板增多症（Primary Thrombocytosis，PT）亦稱特發性血小板增多症（Essential Thrombocytosis，ET）或出血性血小板增多症（Hemorrhagic Thrombocytosis）。系克隆性多能幹細胞疾病，是骨髓增殖性疾病的一種。其特徵是骨髓巨核細胞過度增生，外周血中血小板數量明顯增多且伴有質量異常。臨床上主要表現為自發性出血傾向和/或血栓形成；約半數病人可有脾腫大。病因病理
巨核細胞 本病的出血機理由於血小板功能缺陷，粘附及聚集功能減退，血小板第三因子降低，5-羥色胺減少以及釋放功能異常。部分病人尚有凝血機制不正常，毛細血管脆性增加。因血小板過多，活化的血小板產生血栓素，易引起血小板的聚集和釋放反應，可微血管內形成血栓。晚期可有脾臟和其他臟器的髓外造血。
通常情況下，體內1/3的血小板滯留於脾臟，主要是一些做外科切除脾臟或功能性脾缺失的患者，雖然全身血小板總數趨於正常，但是血小板計數可增多，因而對於這類脾缺失的患者來說出現血小板計數增多屬正常，無需進行治療，與此類似，若注入腎上腺素可以在保持血小板總量不變的情況下，使人們體內血小板從脾臟進入血而產生短暫的血小板升高，血小板計數自發性假性升高還可因球型細胞、Pappenheim小體、紅細胞及白細胞碎片或者是細菌的存在而引起。
流行病學
本病發病率低，過去認為本病為所有骨髓增殖性疾病中最少見的一種。但近年的研究發現本病並非少見，甚至高於真性紅細胞增多症。據Phekoo報導的一組826例慢性骨髓增殖性疾病病例本病約占慢性骨髓增殖性疾病的36%。1999~2000年度歐洲標準人口統計（ESP）和世界標準人口統計（WSP）報告的PT在所有人群中的標準發病率分別為1.65/10萬和1.13/10萬。國內發病情況不詳，北京協和醫院1938~1995年共僅診治本病22例。本病發病年齡範圍廣泛，從2歲到90歲患者均可發病，平均發病年齡60歲，好發於50~70歲之間。據英國東南部地區的一組資料顯示其發病年齡為21~99歲，平均年齡為73歲，小於65歲以下者占31%。各年年齡組的發病情況分別為16~24歲組為0.07/10萬，25~34歲組為0.37/10萬，35~44歲組為1.26/10萬，45~54歲組為1.3/10萬，55~64歲組為2.52/10萬，65~74歲組為6.51/10萬，75~84歲組為12.82/10萬，85歲以上組為11.1/10萬。原發性血小板增多症顯示為女性發病為主的骨髓增殖性疾病，男：女約為0.76：1。
原發性血小板增多症的症狀
1、病程進展緩慢。
2、主要症狀為出血和血栓形成。
3、為自發性或外傷、手術引起的出血。自發性出血多為鼻、牙齦、消化道黏膜出血或皮膚瘀斑。其他部位如泌尿道、呼吸道等也可發生出血。顱內出血雖少
見，但可引起死亡。血栓形成較少見，下肢靜脈血栓形成可引起間歇性跛行，腸系膜靜脈、脾靜脈血栓形成可致腹痛、嘔吐、肺、腎、腎上腺或顱內血栓形成，成為
致死原因。
4、本病的巨核細胞異常增生並不局限於骨髓，亦可侵及肝、脾等髓外組織器官，故患者的肝、脾常輕度至中度腫大、化驗檢查可發現骨髓增生活躍，巨核細胞
系增生尤為突出,原始及幼稚巨核細胞增多,血小板聚集成堆,周圍血液中血小板計數高達100萬/mm3以上(正常值10～30萬/mm3),有巨大、微小
或畸形血小板,常聚集成堆;
5、白細胞計數升高至1～3萬/mm3(正常值0.4～1萬/mm3)，中性粒細胞鹼性磷酸酶積分增高;血紅蛋白及紅細胞計數正常或輕度增多，若患者
有顯著出血，可發生低色素性貧血。血小板粘附功能和聚集功能常降低。可有出血時間延長、凝血活酶生成障礙、血塊收縮不良。
臨床表現
起病緩慢、臨床表現輕重不一，約20%的患者，尤其年輕人起病時無症狀，偶因驗血或發現脾腫大而確診。輕者僅有頭昏、乏力；重者可有出血及血栓形成。出血常為自發性，可反覆發作，約見於2/3的病倒，以胃腸道出血常見，也可有鼻衄、齒齦出血、血尿、皮膚黏膜瘀斑，但紫癜少見。血栓發生率較出血少。國內統計30%有動脈或靜脈血栓形成。肢體血管栓塞後，可表現肢體麻木、疼痛，甚至壞疽，也有表現紅斑性肢痛病。脾及腸系膜血管栓塞可致腹痛、嘔吐。肺、腦、腎栓塞引起相應臨床症狀。脾腫大占80%，一般為輕到中度。少數病人有肝腫大。
發病機制
1.對病因的研究：病因不明。① 通過對G6PD同功酶的研究發現原發性血小板增多症患者的紅細胞、中性粒細胞和血小板僅有一種同功酶，而非造血細胞如纖維母細胞則具有A型和B型兩種G6PD同功酶，呈雜合型表現。因而認為本病是一種多能幹細胞的克隆性疾病。另外，本病與其他骨髓增殖性疾病有密切的關係，可共同存在和互相轉化，亦提示本病的病變發生在多能幹細胞水平。由於多能幹細胞的異常，導致骨髓中的巨核細胞持續增殖，血小板產率平均可為正常人的6倍，加上過多的血小板從脾和肝臟儲存部分釋放入周圍血液，且本病患者的血小板壽命大多在正常範圍，因此，導致血小板計數明顯增高。
② 對酪氨酸激酶的分子學研究：新近的研究表明，JAK2作為具有酪氨酸激酶活性的激酶系統，在骨髓增殖性疾病的發病中具有十分重要的作用。當發生JAK2V617F突變時，JAK2V617F作為一種組成性酪氨酸激酶，激活JAK-STAT信號傳導系統，導致骨髓細胞產生異常增殖，特別是當JAK2V617F與促紅細胞生成素受體（EPOR）、血小板生成素受體（MPL）或粒細胞集落刺激因子受體（G-CSFR）共表達時，這種激活作用更強。JAK2V617F突變在原發性血小板增多症患者中發生率為23%~72%，平均約為50%左右。通過使用不同的方法可檢測到這種突變基因的存在，如常規DNA測序法，焦磷酸測序法，解離曲線分析法，等位基因特異PCR方法以及BasXI限制性酶切分析法等均可得到不同程度的良好結果，其中以定量PCR方法為首選。
2.對出血機制的研究：本病的出血發生率約為3.6%~37%，多數出血事件較輕，其發生機制不明。可能原因有①血小板功能缺陷，血小板黏附及聚集功能減退，釋放功能異常，血小板腎上腺素受體及前列腺素D2丟失，Fc受體數目增加，血小板糖蛋白（CD36）總含量及表面表達增加，血栓烷A2生成增多，血小板第三因子有效性下降，5-羥色胺減少等。②凝血機制異常，在血小板計數>1，000~1，500X10^9/L以上時出血症狀相對多見，可能與von Willebrand因子的獲得性缺陷（AvWS）有關。在MPD患者中，AvWS表現為von Willebrand因子多聚體的缺失，導致蛋白功能缺陷，血小板計數持續升高。這種現象也存在於反應性血小板增多症患者，提示出血為血小板數值的絕對升高而非克隆性血小板功能異常所引起。一旦血小板計數降至正常，血漿中von Willebrand因子多聚體水平隨之恢復，出血傾向好轉。但高血小板計數和AvWS之間的關聯的確切機制目前仍不清楚。凝血因子的消耗也是引起出血的原因之一。③血管內血栓形成，造成血管末端梗塞，梗塞區破潰出血。④藥物因素，在進行抗血栓、抗凝或抗血小板治療的過程中，也可能觸發嚴重出血。
3.對血栓形成機制的研究：本病的血栓發生率約為11%~25%，機制不詳。血栓形成事件較出血事件為重。動脈血栓多於靜脈血栓，血栓可累及大動脈。可發生腹腔血栓事件、紅斑性肢痛和一過性神經事件等。可能的機制有①促凝性循環因子的作用，如活化的血小板產生不穩定的因子-血栓素，引起血小板強烈聚集及釋放反應，形成微血管栓塞，進一步發展為血栓形成。②血小板的作用：通過對紅斑性肢痛症的組織學研究發現該病存在富含vWF和少量纖維蛋白的血小板為主的動脈微血栓，以及本病對阿司匹林高度敏感表明血小板在血栓形成中具有重要作用，然而，僅僅控制血小板數量並不足以防止大多數血栓併發症。③血小板受體和血小板活化：血小板的止血反應與血小板表面受體的數量和質量相關，MPD時存在多種血小板膜蛋白和受體異常，如GPIIb/IIIa、GPIb、GPIV、GPVI、腎上腺素受體、TPO受體cMPL等。有研究表明血小板糖蛋白多態性與血栓形成相關；另外，本病患者血小板活性增加，如P-選擇素、血小板反應蛋白和活化的纖維蛋白原受體GPIIb/IIIa表達增加，並與血栓形成有不同程度的相關性；血小板活化特徵還包括與促凝活性相關的血小板微粒的形成；血小板活化的精確機制尚不清楚，可能由於患者存在脂氧合酶缺乏，增加內過氧化物TXA2產生效率，或是由於JAK2激活性突變、異常HCT的作用、湍流或TPO水平增加等。④血小板與白細胞和內皮細胞的相互作用：測定ET患者的中性粒細胞、內皮損傷（TM和vWF抗原）、凝血酶活化的標誌物水平（TAT複合物、F1+2和D-二聚體）結果表明，與對照組相比本病存在中性粒細胞活化、內皮損傷和高凝。ET患者VEGF水平增加，使內皮活化增加。活化的白細胞通過顆粒內容物釋放，與血小板聚集而促進血液凝固。有微血管血栓事件者其血小板-白細胞聚集百分率增加，這種聚集在觸發單核細胞TF表達以及超氧化陰離子和炎性細胞釋放引起的內皮活化和損傷中具有致病作用；同時這種聚集還與活化指標CD11b和CD62P的表達相關。另外，血小板上CD62P和中性粒細胞上的P-選擇素糖蛋白配體-1結合而形成一種粘附鏈，並隨著CD11b與血小板GPIb或結合於血小板GPIIb/IIIa上的纖維蛋白原的結合而形成更穩固的黏附。⑤紅細胞壓積的作用：HCT是體外全血粘度的主要指標，但在體內血流動力和動脈氧合也對流變學有影響。HCT可以影響血小板活化和血小板與白細胞和血管壁的作用機會，其增加將造成血漿/血小板區域縮小，進一步加劇促凝效應。
病理生理
由於血小板極度增生而造成微血管血栓性損害。脾充血，可有廣泛性栓塞，少數病例有脾纖維化和脾萎縮。血栓可發生於下肢靜脈、脾靜脈、腸系膜靜脈以及腎、肺、腦等不同部位。隨著血栓的形成，相應部位可產生壞死及（或）繼發性萎縮性病變等。本病可有骨髓外浸潤，巨核細胞系的增生不僅限於骨髓，亦可累及骨髓外組織，主要是肝、脾等組織內出現髓外以巨核細胞係為主的增生灶。由於本病惡性程度較低，增長速度較慢，肝、脾多呈輕、中度腫大。化驗檢查
血象 （二）骨髓象有核細胞尤其是巨核細胞顯著增生，原及幼巨核細胞增多，血小板聚集成堆。中性粒細胞的鹼性磷酸活性增加。
（三）出、凝血試驗出血時間延長，凝血酶原則消耗時間縮短，血塊退縮不良，凝血酶原時間延長，凝血活酶生成障礙。血小板粘附功能及腎上腺素和ADP誘導的聚集功能均降低，但對膠原聚集反應一般正常。
（四）其他染色體檢查有21號長臂缺失（21q-），也有報告21號染色體長臂大小不一的變異。血清酸性磷酸酶、鉀、鈣、磷、乳酸脫氫酶及尿酸含量測定均增多。
診斷鑑別
對原因不明血小板增多（＞60萬/mm3），骨髓中巨核細胞顯著增加，結合脾大，出血或血栓形成等表現，應考慮本病的診斷。但需與繼發性（或反應性）血小板增多症及其他骨髓增生性疾病相鑑別。
繼發性血小板增多症見於脾切除後、脾萎縮、急或慢性失血、外傷及手術後。慢性感染、類風濕性關節炎、風濕病、壞死性肉芽腫、潰瘍性結腸炎、惡性腫瘤、分娩、腎上腺素等藥物反應也可引起血小板增多。有報導骨髓細胞培養，原發性血小板增多症有自發性巨核細胞集落形成，可與繼發性區別。
治療
靜脈注射放射核素磷 （一）骨髓抑制性藥物白消安為常用有效的藥物，宜用小劑量，開始4～6mg/d。如要求血小板快速下降可選用羥基脲2～4g/d，3～4天后減至1g/d。環磷醯胺，苯丁酸氮芥，馬法蘭等都有效。當血小板數下降或症狀緩解後即可停藥。如有復發可再用藥。
（二）放射核素磷（32P）口服或靜脈注射，首次劑量0.08～0.11MBq，如有必要三月後再給藥一次。一般不主張套用，因為誘發白血病的可能。
（三）血小板分離術迅速減少血小板數量，改善症狀。常用於胃腸道出血、妊娠及分娩、選擇性手術前。
（四）干擾素最近有人提出用α干擾素治療原發性血小板增多症。可對巨核細胞生成抑制及血小板生存期縮短。劑量為3～5mu/d。
（五）其他套用雙嘧達莫、阿司匹林、消炎痛可防止血小板聚集。有血栓形成者用肝素或雙香豆素類抗凝藥。切脾是禁忌的。
預防
根據血小板增多的程度，病程不一。大多數病例進展緩慢，中位生存期常在10～15年以上。少數病人可轉為骨髓纖維化，真性紅細胞增多症或慢性粒細胞白血病。重要臟器有血栓形成及出血常為本病致死的主要原因。
預防原發性血小板增多症
1、臨床無多血質表現，外周血中紅細胞和血紅蛋白不升高而血小板極度升高，骨髓象無明顯的紅細胞系統增生而巨核細胞系統卻增生極度活躍可與真性紅細胞增多症鑑別。(推薦閱讀：血小板增多症的有哪些症狀表現及危害呢)2、無切脾病史，出血時間，血小板粘附和聚集功能降低等可與脾切除術後的血小板增多症鑑別。
