丁賀[藥品名稱]

簡介

丁賀為國家一類新藥，是國內抗B肝病毒的最新藥物，主要用於成人慢性B型肝炎的治療。丁賀為新型的腺苷類似物藥物，具有抗逆轉錄病毒、嗜肝病毒和皰疹病毒的廣譜抗病毒作用。丁賀口服後，在體內轉化為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，在體內通過細胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋通過(1)競爭脫氧腺苷三磷酸底物；(2)終止病毒DNA鏈延長 來抑制HBV-DNA多聚酶（或稱逆轉錄酶），從而抑制B肝病毒複製。

說明書

【藥品名稱】
商品名：丁賀
通用名：阿德福韋酯片
【丁賀成份】
本品主要成份為阿德福韋酯。
【丁賀性狀】
本品為類白色片。
【丁賀適應症】
本品適用於治療B型肝炎病毒活動複製和血清胺基酸轉移酶持續升高的肝功能代償的成年慢性B型肝炎患者。
【丁賀用法用量】
患者必須在有慢性B型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。
成人（18～65歲）本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。
治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。
患者應當定期監測B型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。
【丁賀不良反應】
國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、噁心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。國內臨床研究中不良反應為白細胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）和脫髮（中度）。臨床研究中發生1例嚴重不良事件，為服用本品治療29周后的1例急性粒細胞白血病m3型，經研究者判斷與本品無關。
【丁賀禁忌】
阿德福韋酯禁止用於已證實對本品的任何組分過敏的病人。
【丁賀注意事項】
1．病人停止B肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止B肝治療的病人應密切監測肝功能，若必要，應重新進行抗B肝治療。
2．對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監測腎功能並適當調整劑量。
3．使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗B肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性B肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產生作用，也許會出現HIV耐藥。
4．單用核苷類似物或合用其他抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。
5．因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。
【丁賀藥物相互作用】
阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時（＞4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、cyp2c9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。
阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。
10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特性都不改變。
10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。
【丁賀藥物過量】
每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會引起胃腸道副反應。如果發生過量服藥，應對毒性反應進行監測並進行必要的治療。
如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時採取標準的支持療法。
可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104mL/min。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。
【丁賀藥代動力學】
文獻報導：健康志願者與慢性B肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%，服用0.58-4.00h（中值=1.75h）阿德福韋最大血藥濃度(Cmax)為18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞為220±70.0ng?h/mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度範圍為0.1-25ug/mL時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩態分布體積分別為392±75和352±9mL/kg。口服給藥後，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg穩態24h從尿中回收阿德福韋45%。
健康中國男性受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結果分別為：AUC0-t為（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞為（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax為（21.24±7.87）ng/mL；Tmax為（1.97±0.99）h；T1/2為（9.68±5.01）h。與國外研究結果相近似。
輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50mL/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔（見下表）。
計算的肌酐清除率（mL/min）需進行血液透析
≥5020-4910-19<10
正常劑量即10mg/24h10mg/48h10mg/72h10mg/7天10mg/7天
中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調整劑量。
食物不影響阿德福韋的藥代動力學。
【丁賀貯藏】
陰涼處、密封保存。
【丁賀包裝】
複合膜包裝，7片/盒。
【丁賀規格】
10mg*7片
【丁賀批准文號】
國藥準字H20080034
【丁賀生產企業】
山東魯抗辰欣藥業有限公司

丁賀具有以下優勢

1、丁賀安全性高，副作用輕微，使用方便，只需一天口服一次，一次一片。
（干擾素有類流感症狀和抑鬱副作用，而且需要注射。拉米夫定長期使用，容易發生病毒基因的突
變，從而產生耐藥性。）
2、丁賀對拉夫米定耐藥病毒仍然有效，且發生病毒耐藥的幾率較拉米夫定低。（套用1年拉米夫
定可有17％～32％病人體內的HBV發生變異，當治療5年後這一比例升高到69%。而服用阿德福韋
酯1年，未見變異，服用兩年有1.7％病人發生變異，因此 ，丁賀可長期服用。）
3、拉米夫定停藥後容易反跳，而丁賀出現反跳的幾率為拉米夫定的三分之一。
在丁賀的研製過程中，我公司發明了阿德福韋酯和聚乙二醇共融物及其製備方法的國家發明專利：專
利號2004 100010813。該專利的套用，使丁賀具有較好的穩定性，更高的生物利用度，較少的
胃、腸道刺激，保證了療效和安全性。
丁賀的臨床試驗由上海長征醫院牽頭，組織上海長海醫院、安徽醫科大學第一附屬醫院、中國人
民解放軍第八一醫院、青島市立醫院共同完成。由肝病領域專家蔡雄、萬漠杉設計的具有科學性的臨
床研究方案，選擇拉米夫定為陽性對照藥進行服藥一年的雙盲雙模擬試驗，具有科學權威的學術推廣
數據。
慢性B肝患者需要長期抗病毒治療的觀念是國際公認的準則，也逐漸為中國醫患者所接受。丁賀
的推出，及時適應了臨床需要，是抗B肝病毒治療非常有前景的藥物。

阿德福韋酯和聚乙二醇共融物及其製備方法

國家發明專利： 2004 1 00010813
阿德福韋酯是近年新合成的腺苷類似物。
化學名為：9-{2-[二-(新戊醯氧甲氧基)磷醯基甲氧基]乙基}腺嘌呤
英文化學名：9-[2-（Bis(pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxy）ethyl]adenine
在目前所有阿德福韋酯合成的路線中，絕大部分得到的為阿德福韋酯多種晶型和無定形的混合物。由於阿德福韋酯不以單一形態存在，增加了製備藥物製劑的工藝難度，不適宜工業化生產，製備的製劑穩定性也差；阿德福韋酯在水中難溶，由其原粉製備的口服製劑溶出度較差。
山東魯抗辰欣藥業有限公司研製開發技術很好地解決了這個難題，利用聚乙二醇和阿德福韋酯一起共融技術，製備出了阿德福韋酯－聚乙二醇共融物。在該共融物中，阿德福韋酯的化學分子結構沒有發生變化，化學性質沒有變化，仍然保持抗B型肝炎病毒的活性。
由該技術製備的共融物，阿德福韋酯以單一形態存在，既無晶型分散狀態，避開了國外晶型專利。
該技術製備的阿德福韋酯片溶出度更好，患者更容易吸收。
該技術製備的阿德福韋酯片製備的藥物穩定性更高，藥物容易存放。
該技術製備的阿德福韋酯片安全性更高，臨床試驗證明藥物胃腸道刺激性明顯減少。
由於我公司具備該專利，在該品種市場宣傳和銷售及價格定位上比其他廠家均具有優勢。