說明書
【藥品名稱】商品名：賀甘定
通用名：拉米夫定片
【賀甘定成份】
本品主要成份為拉米夫定。
【賀甘定性狀】
本品為薄膜衣片，除去薄膜衣後顯白色。
【賀甘定適應症】
治療伴有丙氨酸氨基轉移酶[ALT]升高和病毒活動複製的、肝功能代償的成人慢性B型肝炎。
【賀甘定規格】
100mg*14片
【賀甘定用法用量】
本品應在對慢性B型肝炎治療有經驗的醫生指導下使用，推薦劑量為每日1次，每次100mg，飯前或飯後服用均可。
【賀甘定片禁忌】
對拉米夫定或製劑中其他任何成份過敏者禁用。
【賀甘定注意事項】
應提醒病人注意，拉米夫定不是一種可以根治B型肝炎的藥物。病人必須在有B肝治療經驗的專科醫生指導下用藥，不能自行停藥,並需在治療中進行定期監測。至少應每3個月測一次ALT水平，每6個月測一次HBVDNA和HBeAg。
HBsAg陽性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBVDNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應定期隨訪觀察，根據病情變化而再考慮。
隨拉米夫定治療時間的延長，在部分病人中可檢測到B型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對拉米夫定的敏感性下降)。如果病人的臨床情況穩定，HBVDNA和ALT水平仍低於治療前，可繼續治療並密切觀察。有少數病人在出現YMDD變異後，由於拉米夫定的作用降低，可表現為肝炎復發，可出現HBVDNA和ALT水平回升到治療前水平或以上。一些有YMDD變異的病人，特別是在已伴有肝功能失代償或肝硬化的病人，有罕見報告病情進展導致嚴重後果甚至極個別病例死亡，由於在這種情況下停用拉米夫定也可能導致病情進展，因此對於在使用拉米夫定治療過程中出現肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜隨意停用拉米夫定。所以，如果疑及出現了YMDD變異，應加強臨床和實驗室監測可能有助於做出治療決策。
到目前為止，尚無拉米夫定治療B型肝炎合併丁型肝炎或C型肝炎的長期療效資料。拉米夫定治療HBeAg陰性的病人，或同時接受免疫抑制劑治療，包括腫瘤化療的病人的資料有限。
如果HBeAg陽性的病人在血清轉換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，一些病人有可能出現肝炎加重，主要表現為HBVDNA重新出現及血清ALT升高。
如果停止拉米夫定治療，應對病人的臨床情況和血清肝功能指標(ALT和膽紅素水平)進行定期監測至少4個月，之後根據臨床需要進行隨訪。對於在停止治療後出現肝炎復發的病人重新開始拉米夫定治療的資料尚不充分。
對於有接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化的病人，病毒複製的風險更大，預後較差。該組病人中的安全性和療效尚未得到確立。目前尚無足夠的臨床研究資料用以批准拉米夫定用於接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化病人的治療。據國外有關臨床研究資料，合理套用拉米夫定可提高肝功能失代償患者的近期生存率，在這些病人中，不宜停用拉米夫定。但作為抗病毒藥物，拉米夫定不能逆轉肝臟結構終末期的改變及其併發症，因此對這些病人還應考慮其它(包括肝移植的)更有效的治療。對於有HIV並發感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齊多夫定合併治療，應維持拉米夫定用於HIV感染的推薦劑量(通常每次150mg，每日2次給藥，同時與其它抗逆轉錄病毒類藥物合用)。對於並發HIV感染，但不需要抗逆轉錄病毒治療的患者，如單用拉米夫定治療慢性B肝，有出現HIV突變的可能。
目前尚無本品用於孕婦的資料，故仍應對新生兒進行常規的B型肝炎疫苗免疫接種。
對駕駛和機械操作能力的影響：目前還沒有關於拉米夫定對駕駛或操作機械能力影響的研究。另外，對藥物的藥理學研究結果也不能準確預測拉米夫定對這些活動有不良影響。
【賀甘定不良反應】
在警告和注意事項中也描述了在使用拉米夫定時報告的多種嚴重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝臟腫大，B型肝炎的治療後加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應減弱相關的病毒變異的出現)。
在慢性B型肝炎病人中進行的臨床研究顯示，多數患者對拉米夫定有良好的耐受性。多數不良事件的發生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似(詳見下表)。最常見的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、噁心、嘔吐和腹瀉。在中國進行的2200例IV期臨床研究中還觀察到以下不良反應：口乾1例，全身猩紅熱樣皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重症肝炎住院1例。
在臨床活動中的觀察：在拉米夫定獲準在臨床使用期間發現了下列事件。由於這些事件來自一組樣本量不詳的人群的自願報告，因此，不能對發生率做出估計。之所以收錄這些事件，是因為這些事件的嚴重性、報告頻率、可能與拉米夫定在因果關係或所有這些因素的綜合結果。
消化系統：口腔炎；
內分泌和代謝：高血糖；
全身：無力；
血液和淋巴系統：貧血，純紅細胞再生障礙，淋巴結病，脾腫大。
肝臟和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪變性，胰腺炎，治療結束後肝炎加重；
過敏：過敏反應，風疹；
肌肉骨骼：橫紋肌溶解；
神經系統：感覺異常，外周神經病變；
呼吸系統：呼吸音異常/哮鳴。
皮膚：脫髮，瘙癢，皮疹。
【賀甘定警告】
乳酸性酸中毒/伴脂肪變性的嚴重肝腫大：在高劑量核苷類藥物聯合治療HIV感染病人的過程中，有報告出現乳酸性酸中毒，包括致死性病例，通常合併嚴重的肝腫大和肝臟脂肪變性。在B型肝炎合併失代償肝病的病人中，這類事件偶有報告，一旦發生了提示有乳酸性酸中毒的臨床表現和實驗室檢查結果應中止治療。
肝炎的治療結束後惡化：在停止拉米夫定治療後已經發生了肝炎惡化的臨床表現和實驗室檢查證據(除了在停止治療後經常觀察到的HBVDNA重新出現之外，主要通過血清ALT升高來檢測這些證據。治療1年後的病人停藥後觀察16周，ALT升高的發生率見下表)。儘管大多數事件似乎是自限性的，但已有報告在一些病例中發生死亡。尚不清楚是否與終止拉米夫定治療之間存在因果關係。在停止治療後，必須通過臨床隨訪和實驗室隨訪對病人進行密切監測至少幾個月。尚無充分的證據能夠確定，重新開始治療是否能改變治療後肝炎惡化的病程。
胰腺炎：在接受本品治療的愛滋病毒(HIV)感染的病人中，有關於胰腺炎和周圍神經系統疾病(或感覺異常)的報導。
【賀甘定藥物過量】
在有限的關於人類急性服用過量藥物的資料中，沒有死亡發生，且患者均已康復。過量服用後未見特殊的體徵和症狀。
雖然對此尚無相關的研究，如果發生了藥物過量，要對患者進行監護，並按要求給予常規的支持性治療。因為拉米夫定可透析清除，所以當用藥過量且出現臨床症狀或體徵時，可採取連續的血液透析進行治療。
【賀甘定物理作用】
拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，並以環腺苷磷酸形式通過B型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17-19小時。
拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現出對B型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療後的4和14天內分別出現B型肝炎病毒的血清DNA水平回升。
長期使用拉米夫定，可導致HBV對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應區YMDD序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的複製能力低於野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對拉米夫定的體外敏感性下降有關。
【賀甘定藥代動力學】
吸收：拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定後生物利用度為80-85%。口服給藥後，最大血藥濃度(Cmax)的平均達峰時間(Tmax)約為1小時。以每日1次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度Cmax為1.1-1.5mg/mL(4.8-6.5mmol/L)左右，谷值血藥濃度為0.015-0.020mg/mL(0.065-0.087mmol/L)。
拉米夫定與食物同時服用可延遲Tmax並降低Cmax(最大至47%)，但不會改變其生物利用度(按藥時曲線下面積計算)，因此，飯前和飯後服用本品均可。
分布：靜脈給藥研究結果表明，拉米夫定平均分布容積為1.3L/kg，在治療劑量範圍內藥代動力學呈線性，並且與白蛋白的血漿蛋白結合率較低(<36%)。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經系統，進入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2-4小時後，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。
代謝：代謝是拉米夫定清除的一個次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉硫代謝物。由於拉米夫定的肝臟代謝程度低(5-10%)，且血漿蛋白結合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發生相互作用的可能性很小。
排泄：拉米夫定主要以原形經腎小球過濾和分泌(有機陽離子轉運系統)，自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70%，平均系統清除率為0.3L/h/kg，清除半衰期為5-7小時。
特殊人群：對腎功能損傷者的研究顯示腎功能不全影響拉米夫定的清除。對肌酐清除率<50mL/分的患者應降低用藥劑量。
肝功能損傷對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有腎功能損害，否則單純肝功能損害對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。
老年人機體正常老化伴有腎臟功能減退者在臨床上對拉米夫定的藥代動力學特性無顯著影響，只有在肌酐清除率<50mL/min時才會有所影響。
【賀甘定貯藏】
貯存於30°C以下。
【賀甘定批准文號】
國藥準字H20113025
【賀甘定生產企業】
福建廣生堂藥業有限公司
