uPA系統的概述
uPA系統的結構與生物學特性
uPA是一種相對分子質量為55 000的多功能絲氨酸蛋白酶，可由成纖維細胞、單核細胞、中性粒細胞、上皮細胞、腫瘤細胞等合成。最初以無酶活性的單鏈酶原(pro-uPA)的形式分泌，pro-uPA被纖溶酶、組織蛋白酶等激活，在其158位Lys處裂解成由二硫鍵連線的雙鏈結構，A鏈(輕鏈)有1個氨基末端片段，包含Kringle區和表皮生長因子樣區域，能夠介導uPA和uPAR的結合。B鏈(重鏈)包含能夠將纖溶酶原轉成纖溶酶的絲氨酸蛋白酶活性區域。而纖溶酶通過直接或間接激活基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，來降解細胞外基質和層粘連蛋白、纖維連線蛋白、纖維蛋白聚糖、Ⅳ型膠原等基膜成分。
uPAR是一個富含半胱氨酸的相對分子質量為50000—60000的糖基化的單鏈蛋白，它是一種糖脂類錨定受體而不是跨膜受體，因為它通過共價鍵與細胞膜外層相連，其羧基末端與一個糖基化磷脂醯肌醇連線，形成一個GTP錨型物。大多數分泌uPAR的細胞也被發現同時分泌uPA。uPAR由3個區域構成：D1區結合uPA，D3區通過糖基磷脂醯肌醇尾部將uPAR錨定在細胞膜表面，D2區將D1
區和D3區連線在一起。uPA酶原和uPA都能以很高的親和力結合在uPAR上，當uPA酶原結合在uPAR上時可以被纖溶酶激活。
PAI-1和PAI-2是uPA的抑制劑。PAI-1活性遠高於PAI-2，是主要的uPA抑制劑，它由血小板、上皮細胞、顆粒細胞和腫瘤細胞生成。PAI-2由腫瘤細胞、滋養層細胞、單核細胞生成，妊娠婦女血漿中高度存在。PAI與uPA以1：1結合形成穩定的複合體從而抑制uPA的活性。此複合體可被細胞內吞，再降解為uPAR及PAI，uPAR則回到細胞表面被循環再利用，而uPA在胞內被降解。因此，PAI 通過兩個方面來調uPA的作用：一是抑制uPA活性，二是降低細胞表面uPA的水平口。
uPA系統的調節
uPA受MAPK調節。MAPK信號轉導通路有3條：p38 MAPK、c—Jun氨基末端激酶/應激活化蛋白激酶、細胞外信號調節激酶1/2。這3條通路單獨或協同參與調節uPA的表達，其中關於p38 MAPK信號轉導通路報導較多。
uPA系統與腫瘤的關係
乳腺癌
uPA與乳腺癌的研究很多．都表明uPA與乳腺癌患者預後有關。臨床研究發現，乳腺惡性腫瘤組織中uPA、uPAR的水平明顯較良性增生和正常組織為高，隨細胞的惡變，均逐漸上升，以癌組織中為最高，uPA、uPAR的變化與惡性表型密切相關。乳腺癌患者uPA、uPAR高表達者無病生存期和總生存期明顯短於低表達者，且高uPA、uPAR抗原水平與短生存期平行。
最近，此項指標對於臨床治療，尤其是化療的指導意義也迸一步被發現。Harbeck等通過測定乳癌組織中uPA和PAI-1，提示淋巴結陰性的乳癌中，低uPA/PAI-1與低復發風險相關，從輔助化療中獲益的可能性小。而高uPA、PAI-1者則更可能從輔助化療中獲益。在晚期轉移的患者中，其水平高者往往內分泌治療效果不佳。
Meng等研究顯示，uPAR的高度表達促進晚期乳腺癌的復發和遠處轉移，是通過引起HER2基因的過度擴增/表達從而放大HER2的致腫瘤效應的機制，提示uPA、uPAR與HER2在乳腺癌的侵襲和淋巴轉移中是一對相互協同的因素。
另有試驗發現，uPA水平與雌激素受體相關，低水平uPA者，雌激素受體陰性可能性大。對其基因擴增的研究，以及針對它的臨床藥物研究尚在初始階段。
消化系統腫瘤
uPA系統成分在消化系腫瘤中亦有顯著提高。在胃癌的血管生成過程中，uPA扮演著關鍵作用，它能降解血管基底膜，在血管生成的早期階段促進內皮細胞的遷移，從而為腫瘤細胞的血道轉移和腫瘤的新生血管形成提供條件。Tanaka等通過對比胃癌、結腸癌的癌中心、癌邊緣及相應正常組織發現，uPA的活性逐漸降低，並且以癌中心部位水平最高，uPA也許是一種惡性進行性的指標。Okusa等通過對比胃癌的uPA活性與腫瘤浸潤深度和轉移的關係得出：腫瘤浸潤程度和深度的增加與uPA活性的增加一致。
uPA在結腸癌組織表達明顯高於在正常組織中的表達，並且活性程度的高低與腫瘤的病理分期、淋巴結轉移、分化程度等因素相關，隨著腫瘤浸潤深度的增加和淋巴結轉移的出現，uPA在癌組織中表達的陽性率明顯增高，其差異具有顯著性，而與年齡、性別等因素無關，這說明腫瘤浸潤程度和深度的增加與uPA活性的增加是一致的。
uPA系統成分在正常組織、癌前病變、癌組織中水平的明顯不同，提示測定uPA水平有望成為癌前病變及早期癌症的診斷方法。Papadopoulou試驗提示，直、結腸癌組織中uPA水平與Dukes分期一起可作為直、結腸癌患者預後的指標，但這些結論需要大樣本的臨床試驗支持。此外，有實驗通過測定胃腸道腫瘤患者循環血中uPA系統發現其與腫瘤進展情況，分期等亦有關，並提示可與CA199、CA125、CEA等一同作為腫瘤指標來提高腫瘤診斷的敏感性及特異性。
目前有關PAI-1在腫瘤生物學中的確切作用的研究不多。有學者認為，PAI-1在腫瘤浸潤轉移中與uPA、uPAR有協同和調節作用。
一些實驗提示，採用uPA拮抗劑及血管生成抑制劑可能會對腫瘤的浸潤和轉移起到抑制作用。
膀胱癌
uPA在正常膀胱黏膜組織中無表達。Casella等通過對122例膀胱移行細胞癌(bladder transitional cell carcinoma，BTCC)患者和107例對照者的尿液uPA和uPAR水平，且與尿細胞學檢查作比較，發現BTCC組uPA、uPAR水平較對照組均有升高。uPA在癌組織中的表達水平顯著高於正常組織及炎症組織，且uPA表達率隨病理分級的增高而增高。浸潤型BTCC中陽性表達率明顯高於淺表型，證明uPA水平與腫瘤組織生長、局部侵襲破壞作用、復發和轉移成正相關。低中分化癌(G3級和G2級)的uPA表達顯著強於高分化癌，提示uPA在判斷腫瘤惡性程度方面有一定價值。董禮明等研究表明，BTCC中MMP-9與uPA能發揮協同作用，促進腫瘤的生長和局部侵襲。且認為uPA和MMP-9是判斷BTCC預後及復發的良好指標，uPA和MMP-9均陽性者復發可能性較大，需加大隨訪密度。uPA和MMP-9的表達與BTCC的浸潤和腫瘤微血管生成密切相關，且二者的表達具有協同性。這提示二者的聯合檢測可作為判斷膀胱癌預後的分子標記，亦有可能成為膀胱癌分子治療的靶位點。
另外，尿液標本的提取非常方便，且為無創檢查，因此通過測定尿液中uPA與膀胱癌的關係並用來診斷膀胱癌是一個很好的走向，應有很好的套用前景。目前已在研究中。
卵巢癌
早在1999年，O’Toole等將15例卵巢腺癌及12例正常卵巢組織樣本進行短期原代培養，測定uPAR、uPA、PAI-1、PAI-2的水平，結果提示uPAR及uPA可能在卵巢癌的早期擴散中起重要作用。Tecimer 等通過測量70例卵巢癌組織中的uPA、PAI-1的濃度以及43例卵巢癌組織中uPAR的濃度與相關指標進行多因素分析，發現腫瘤組織中的PAI水平以高級別、復發性腫瘤、低水平表皮生長因子受體及低水平組織蛋白酶D的患者明顯高於其他患者。提示PAI-1是影響卵巢癌患者預後的不良因素。卵巢癌的uPA、uPAR和PAI-1陽性表達率明顯高於卵巢良性腫瘤及正常組織，且在卵巢癌中的表達與淋巴結的轉移呈正相關，有uPA、uPAR和PAI-1的表達提示卵巢癌的惡性程度高，預後差。這些都說明uPA系統可望成為卵巢癌的一個新的標誌物，並有望成為今後上皮性卵巢癌生物靶向治療的新靶點。同時通過拮抗uPA系統的表達，可為抑制卵巢惡性腫瘤細胞的侵襲乃至轉移的研究提供一定的思路。
對於uPA系統與多囊卵巢綜合徵(polycystic ovary syndrome，PCOS)的關係亦有研究，目前認為uPA與其無明顯相關性。Yildiz等提示PAI-1及t-PA可能與PCOS發病有關。目前在PCOS發病機制中關於uPA的研究較少。現階段PCOS治療臨床策略致力在減少胰島素抵抗，抗PAI-1的研究可能提供一個治療PCOS的新方法。
子宮內膜癌
有研究顯示子宮內膜癌uPA表達明顯高於正常子宮內膜，且uPA表達陽性率及表達強度隨病理分化級別的升高而逐漸增高。提示uPA表達與子宮內膜癌侵襲相關，能夠表現子宮內膜癌的侵襲轉移能力及惡性行為。
Gerstein等的研究顯示，uPA和血管內皮生長因子在子宮內膜癌中的表達有明顯相關性，uPA，血管內皮生長因子和β-catenin在子宮內膜癌發生、侵襲和轉移過程中相互促進共同發揮作用。聯合檢測三者的表達在腫瘤侵襲轉移機制的研究、評價子宮內膜癌生物學行為及指導選擇治療方案具有重要意義。
前列腺癌
正常前列腺組織中，uPA表達為陰性。在癌組織中，uPA主要表達於腫瘤細胞質，且隨著腫瘤分級、分期的增高和轉移的出現明顯增高。有實驗證實在前列腺癌中，癌組織的uPA、uPAR的升高與腫瘤侵襲、骨轉移有關。這說明uPA的表達同腫瘤的分級、分期和轉移緊密相關。之後這一結果在許多實驗中均被證實。
Shariat等通過測定前列腺癌患者血漿中uPA和uPAR的水平證實：血漿uPA，uPAR在正常人、無轉移患者、淋巴結轉移及骨轉移中的濃度逐漸上升。在腫瘤進展時升高，而在腫瘤根治術後下降。並通過隨訪得出：術前uPA及uPAR水平越高，提示疾病進展的可能性越大。並提示聯合測定uPA和前列腺特異性抗原可作為疾病診斷及進展可能性的預測指標。目前，針對它的靶向治療也在研究中。
此外，uPA系統在其他腫瘤的研究中，如肝癌、胰腺癌、肺癌、神經膠質瘤、鼻咽癌、惡性甲狀腺病變、骨關節疾病等，都得出相似結論：uPA在多種惡性腫瘤中的表達均高於正常組織，證實了uPA在腫瘤侵襲轉移中扮演了重要角色，可為臨床了解病情進展和預後評估提供參考，並有望以此為切入點，找到治療惡性腫瘤和延緩惡化的有效方法。
展望
uPA系統在惡性腫瘤的侵襲轉移過程中發揮著極其重要的作用。因此，臨床中檢測腫瘤組織中uPA系統的表達可以用來判斷病情發展程度及預後。在針對惡性腫瘤治療方面，通過干擾uPA系統不同的作用途徑來抑制腫瘤侵襲轉移。但且前研究並不成熟，要想將其套用於臨床，還有許多困難和問題需要克服和解決，如uPA系統各成分在腫瘤的侵襲轉移過程中作用不同，uPA系統的信號轉導途徑複雜並存在交叉通路等，其進行的治療研究也多處於研究階段。相信隨著研究的不斷深入，uPA系統在惡性腫瘤的預防、診斷、治療及預後方面會占有重要的地位。
