基本概況
NatCo格列衛是甲磺酸伊馬替尼片的商品名，用於治療慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質腫瘤。
外形特徵
甲磺酸伊馬替尼的化學名稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽，分子式為C29H31N7O·CH4SO3，分子量為589.7。 本品膠囊內容物為白色至類白色粉末。
臨床試驗
慢性髓性白血病臨床研究
對費城染色體陽性的慢性髓性白血病急變期（髓性原始細胞危象）、加速期和經α-干擾素治療失敗的慢性期患者進行了三項開放、非對照性的II期臨床研究。
在一項大規模、開放、對照的III期臨床試驗中，病人為新診斷的費城染色體陽性的慢性白血病（費城+cml）。對兒童和青少年的治療在兩項I期研究中進行。臨床研究病例中，38%-40%患者的年齡≥60歲，10～12%≥70歲。
新診斷的慢性期：一項在之前6個月內首次診斷為CML的1106名患者入組的III期臨床試驗中，比較甲磺酸伊馬替尼400毫克/天和α-干擾素（INF）5百萬IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的療效。80%的病人在服用試驗藥物前曾接受羥基脲的治療，在試驗的最初6個月，50%服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同時繼續服用羥基脲（平均分別為15和30天）。
在12個月後的中期分析，甲磺酸伊馬替尼組和IFN-Ara-C組的完全血液學反應（CHR）分別為94.4%和54.6%，主要細胞遺傳學反應為82.6%和20.3%，完全細胞遺傳學反應為67.8%和7.4%。
採用經驗證的FACT-BRM問卷評價生活質量, 甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高於 IFN-Ara-C 組, 生活質量數據表明, 接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人能夠保持心情愉快。
a-干擾素治療失敗的慢性期患者：（532例，起始劑量400毫克，每日一次）60%的患者獲得了主要細胞遺傳學反應，42%獲得了完全緩解，93%獲得了完全血液學反應。
加速期：（235例，其中63%患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。結果70%患者獲得確切的血液學反應，28%患者獲得完全血液學反應，25%患者獲得主要的細胞遺傳學反應（即分裂中費城染色體陽性細胞減少到<35%）18%獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析，發現400毫克和600毫克劑量組之間無明顯差異，但600毫克劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續時間更長。本研究中，600毫克劑量組的至疾病出現進展時間明顯不同。
急變期（髓性原始細胞危象）：（260例，95例[37%]在進入加速期或急變期後均已接受過化療，另165例[63%]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600毫克, 每日一次）。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統計，31%的患者獲得了肯定的血液學反應（未接受過治療患者為36%，經過治療的患者為22%），15%患者觀察到主要細胞遺傳學反應。未接受和接受過治療的患者的中位生存時間分別為7.7和4.7個月。
兒童和青少年：CML慢性期(15人)或CML急變期或費城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組一項劑量逐漸增大的I期試驗, 其中28%的CML患者年齡在2-12歲, 50%在12-18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼，260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在獲得了細胞遺傳學資料的13例CML病人中，7人 (54%)獲得完全細胞遺傳學反應, 4人(31%)獲得部分細胞遺傳學反應, 其相當於85%的主要細胞遺傳學反應率。另有8名患兒(3名CML, 4名急性白血病)進行另一項I期試驗, 3人接受的劑量為173-200毫克/m2/天,4人接受的劑量約為260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細胞遺傳學反應。與成人試驗相比, 總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。
胃腸道間質腫瘤（GIST）的臨床研究
對不能手術切除或轉移的胃腸道間質腫瘤（GIST）病人進行了一項開放、隨機、多國家參加的II期臨床試驗。在這項試驗中，共入選147例病人並隨機接受口服伊馬替尼400 毫克或600 毫克治療，每日一次，平均治療6-12個月（不超過24個月）。這些病人的年齡在18-83歲範圍內，病理診斷為C-Kit-陽性的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST），且不能手術切除和/或為轉移性。
400 毫克組的緩解率為37%，600 毫克組為43.2%，沒有完全緩解病例。
截止到平均隨訪7個月（7天-13個月）時，所有緩解的病人未出現病情進展。
功能主治
慢性粒細胞白血病、胃腸道間質腫瘤 甲磺酸伊馬替尼是全球第一個獲得批准的腫瘤發生相關信號傳導抑制劑。
用法用量
口服膠囊製劑，1日1次。 甲磺酸伊馬替尼用於慢性病期患者的推薦劑量為400mg/天或600mg/ 天。如患者對上述劑量能夠 很好耐受，用藥劑量可提高到600或800mg/天。慢性骨髓性白血病患者應儘可能長期地接受申磺酸伊馬替尼的治療。
藥理毒理
作用機制/藥效學特性
伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。
此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、幹細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和幹細胞因子介導的細胞行為。
胃腸道間質腫瘤（GIST）細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖並誘導其凋亡。
臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過不同的機制產生耐藥性。
臨床前安全性數據
在經伊馬替尼長期治療後，大鼠機會性感染的發生率增加, 並且猴子體內通常被抑制的瘧疾感染病情加重。
致突變性
在一項體外細菌(Ames test) 實驗、 一項體外哺乳動物細胞分析(小鼠淋巴瘤實驗)和一項體內大鼠微核實驗中, 伊馬替尼均沒有顯示任何基因毒特性。在一項體外哺乳細胞基因碎片（clastogenicity）分析中 (中國地鼠卵巢細胞染色體畸變)，當代謝激活時，發現伊馬替尼有陽性的基因毒作用。出現在成品中的因生產過程而產生的兩個中間產物在Ames實驗顯示致突變性，其中一個中間產物在小鼠淋巴瘤實驗中也呈陽性。
生殖毒性
一項生殖力實驗中， 連續70天給予雄性大鼠60mg/kg(約相當於最大臨床劑量800mg/天)，睪丸和副睪的重量減輕， 同時精子的活動度降低。狗口服劑量>30mg/kg時，也觀察到其精子的產生有輕度到中度降低。 在一項雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的數量沒有變化， 但是在劑量60mg/kg而不是≤20mg/kg時, 植入後胎兒的死亡明顯增加, 同時活胎數降低。
在一項大鼠圍產期的發育研究中，口服給予45mg/kg/天, 死胎的數量和出生後第0天到第4天之間死亡的數量增加。F1代仔鼠給予同樣的劑量, 從出生到終點解剖, 平均體重降低。F1代的生殖力沒有受到影響，但注意到45mg/kg/天劑量組吸收的數量增加， 同時能夠生育的胎兒的數量降低。母代動物給予45mg/kg/天, F1代給予15mg/kg/天(臨床最大劑量800mg的1/4), 是沒有毒性作用的劑量水平。
在器官形成期給予大鼠伊馬替尼≥100mg/kg有致畸作用, 該劑量約相當於臨床最大劑量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露腦和腦彭出, 以及缺失/缺損額骨和/或缺失頂骨。在≤30mg/kg組沒有觀察到上述作用。
