藥物介紹
鹽酸法舒地爾注射液藥品名稱：鹽酸法舒地爾注射液
英文或拉丁名：Fasudil Hydrochloride Injection
漢語拼音：Yansuan Fashudi′er Zhusheye
主要成分：鹽酸法舒地爾
分子式：C14H17N3O2S·HCl
分子量：327.83
藥品性狀：本品為無色或微黃色澄明液體
藥品規格：每支安瓿含本品30mg。
藥品包裝：藥用玻璃安瓿，每盒3支、6支、10支。
貯藏方法：避光保存
藥理毒理
鹽酸法舒地爾注射液鹽酸法舒地爾抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管擴張。
1.腦血管痙攣的緩解及預防作用向犬顱內兩次注入自身血引起遲發性腦血管痙攣，靜脈注射給予鹽酸法舒地爾可緩解腦血管痙攣。早期連續給藥可預防腦血管痙攣的發生。
2.腦血流改善作用：
⑴ 改善犬遲發性腦血管痙攣模型的大腦皮質血流。
⑵ 對兩側頸總動脈閉塞引起的大鼠腦缺血模型，可增加缺血部位的腦局部血流量。
⑶ 對於腦血流量減少的患者，用正電子發射CT（PAT）定量測定腦缺血部位的血流量，結果腦血流量增加。
3.腦葡萄糖利用率的改善作用對兩側頸總動脈閉塞引起的大鼠腦缺血模型，可部分增加腦局部葡萄糖利用率。
4.腦神經細胞損傷的抑制作用可抑制一過性兩側頸總動脈閉塞引起的沙鼠腦缺血模型的遲發性神經細胞損傷。
5.作用機理（體外實驗）
⑴ 使離體腦血管鬆弛。
⑵ 抑制因鈣離子引起的離體血管的收縮。
⑶ 抑制多種腦血管收縮藥物引起的收縮作用。
⑷ 抑制細胞內鈣離子導致的血管收縮。此時，不會降低細胞內鈣濃度。
⑸ 抑制血管收縮時肌球蛋白輕鏈磷酸化物的生成。在試管內構成與體內相似條件時，同樣出現抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化酶的效果。
毒理研究
鹽酸法舒地爾注射液1.重複給藥毒性：大鼠、猴分別靜脈內給藥6個月，主要毒性表現為自主活動減少，腹臥位，本品的毒性耙器官為腎臟，可見腎臟重量增加，腎小管變性，間質水腫等。無毒劑量大鼠為9mg/kg，猴為 3.125mg/kg（以mg/㎡計分別相當於人臨床最大推薦量的1和0.69倍）。
2.遺傳毒性：細菌回復突變試驗，嚙齒類動物微核試驗結果均為陰性，哺乳動物細胞染色體畸變試驗未發現致突變作用。
3.生殖毒性：大鼠1段生殖毒性實驗顯示，靜脈給予本品1.56、6.25和25mg/kg、25mg/kg組親代動物體重增加受抑制，黃體數及著床數減少。交配率、受孕率及胚胎髮生未見異常。對親代動物的無毒劑量為6.25mg/kg；大鼠Ⅱ段生殖毒性試驗，靜脈給予本品1.6、8和40mg/kg，40mg/kg組母體動物體重增加受抑制、胎仔體重偏低，新生仔體重增加受抑制，未發現對胎仔的致死作用及致畸作用，對子代無毒劑量8mg/kg。家兔Ⅱ段生殖毒性試驗顯示，靜脈給予本品0.7、2和6mg/kg（分別相當於人臨床最大推薦劑量的0.16、0.44和1.33倍），未見對胚胎髮育有顯著影響。大鼠Ⅲ段生殖毒性試驗，靜脈給予本品1.6、8和40mg/kg，40mg/kg組母體動物一般狀態不良，新生仔體重增加受抑制，無毒劑量為8mg/kg。
藥動力學
鹽酸法舒地爾注射液1.健康成人單次30分鐘內靜脈持續給予鹽酸法舒地爾0.4mg/kg時，血漿中原形藥物濃度在給藥結束時達峰值，其後迅速衰減，消除半衰期約為16分鐘。鹽酸法舒地爾主要在肝臟代謝為羥基異喹啉及其絡合體。給藥後24小時內從尿中累積排泄的原形藥物及其代謝產物為給藥劑量的67%。
2.在蛛網膜下腔出血術後的患者，反覆靜脈滴注鹽酸法舒地爾30mg，1日3次，共14日的血漿中濃度變化，與健康成人類似。
吸收：將放射標記的本品快速靜脈給予大鼠及猴時，血液中放射性濃度自給藥後迅速降低。而靜脈內持續給藥時，血中濃度， 自給藥結束後減少，消失半衰期大鼠約l．4小時，而且AUC隨著給藥量增加而增大，與血漿濃度呈線性關係。
3.分布：給藥後迅速向組織轉移，藥物在肝、腎、脾和腸中含量較高。也可見向腦中轉移。
4.代謝：本品給藥後，80％為未變化的原形藥物和主要代謝產物一異喹啉骨架l位的氫氧化物及其結合體。代謝產物總數在大鼠中產生6種，在猴中產生5種。
5.排泄：大鼠尿、糞和膽汁分別排出原形藥為41.1％，6.4％，38.4％。血漿蛋白結合率：本品血漿蛋白的結合率在體外約80％，在體內約34％一62％。動物實驗表明，本品可通過胎盤，並向乳汁轉移。在健康人體實驗，以本品0.2mg/kg及0.4mg／kg，靜脈內持續給藥時，給藥結束後的消失半衰期約為15分鐘。AUC及最高血藥濃度，伴隨給藥量增大而增加。
藥物說明
鹽酸法舒地爾製劑臨床前研究表明靜脈注射法舒地爾能明顯並劑量依賴性地逆轉狗蛛網膜下腔出血引起的遲發性腦血管痙攣，選擇性地增加腦和冠脈血流量和血流速度，因此對血壓的影響較尼莫地平小；能通過抑制細胞內鈣離子作用二預防缺血性損傷；能鬆弛離體腦血管，競爭性抑制鈣離子引起的離體血管收縮。臨床上與安慰劑雙盲對照試驗結果表明，法舒地爾能抑制蛛網膜下腔出血手術後的腦血管痙攣及症狀性痙攣的發生，靜脈注射90mg/日有效率在74%以上（373例）。本品副作用較小，666例中副反應發生率為5.6%，主要有低血壓（2.0%）及顱內出血（1.4%）。目前國內用於治療蛛網膜下腔出血而引起周圍腦中小動脈的痙攣，繼發腦缺血和腦梗塞的藥物僅有鈣通道阻斷劑尼莫地平針劑，據了解其療效並不理想。法舒地爾為細胞內鈣離子拮抗劑，其作用機制與尼莫地平不同，據國外文獻報導其療效明顯優於尼莫地平。可望替代尼莫地平。另外法舒地爾在國外已開始試用於急性缺血性中風的Ⅱ期臨床及治療腦血管疾病後遺症和心絞痛的Ⅲ期臨床。在各種疾病中，心腦血管發病率最高，因此其推廣套用的面很大。
不良反應
鹽酸法舒地爾製劑1.有時會出現顱內出血（1.63%）。
2.有時會出現消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血（0.29%）等出血，注意觀察，若出現異常，應停藥並予以適當處置。
3.循環系統：偶見低血壓、顏面潮紅。
4.血液系統：偶見貧血、白細胞減少、血小板減少。
5.有時會出現肝功能異常。AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、LDH升高等。
6.泌尿系統：偶見腎功能異常（BUN、肌酐升高等）、多尿。
7.消化系統：腹脹、噁心、嘔吐等較少見。
8.過敏症：偶見皮疹等過敏症狀。
9.其它：發熱（偶見）、頭痛、意識水平低、呼吸抑制（少見）。
禁忌慎用
1.出血患者：顱內出血。
2.可能發生顱內出血的患者：術中對出血的動脈瘤未能進行充分止血處置的患者。
3.低出壓患者。
注意事項
鹽酸法舒地爾注射液1.本品只可靜脈點滴使用，不可採用其它途徑給藥（下述患者應慎重用藥）；
(1)術前合併糖尿病的患者、術中在主幹動脈有動脈硬化的患者，使用本劑時，應充分觀察臨床症狀及計算機斷層攝影，若發現顱內出血，應速停藥並予以適當處置；
(2)腎功能障礙的患者（例如，1次10mg）；
(3)肝功能障礙的患者（有可能延遲代謝，使血藥濃度升高而增強作用）；
(4)嚴重意識障礙的患者（使用經驗少，尚未確立有效性）；
(5)70歲以上的高齡患者（對預後功能的改善可能無效，尚未確立有效性）；
(6)蛛網膜下腔出血合併重症腦血管障礙（煙霧病、巨大腦動脈瘤等）的患者（無使用經驗，尚未確立有效性及安全性）。
2.本品使用時，應密切注意臨床症狀及CT改變，若發現顱內出血，應立即停藥並進行適當處理。
3.本品可引起低血壓，因此在用藥過程中應注意血壓變化及給藥速度。
4.本品的用藥時間為2周，不可長期使用。
臨床套用
鹽酸法舒地爾製劑1.本劑臨床試驗時，曾出現顱內出血（666例中8例9件，其內容有腦內出血3件，硬膜外血腫2件，硬膜下血腫1件，腦室內出血1件，頭皮下血腫1件，蛛網膜下腔出血1件）。另外，以安慰劑為對照進行的對比試驗中，本劑的顱內出血發生率為1.5%（136例中2例），安慰劑的發生率為1.4%(140例中2例)。因此，本劑應在發生緊急情況時可採取充分措施的醫療機構使用。
2.使用本劑時，應充分觀察臨床症狀及計算機斷層攝影，若發現顱內出血，應速停藥並予以適當處置。
3.使用本劑有時會出現低血壓，故應注意血壓變動，並注意給藥速度等慎重用藥。
4.本劑以套用2周為目標，不得漫然用藥。
給藥說明
鹽酸法舒地爾製劑1.孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠或可能妊娠婦女及哺乳期婦女應避免使用。
2.兒童用藥
尚未確立兒童用藥的安全性。
3.老年患者用藥
70歲以上的高齡患者應慎用。
相互作用
鹽酸法舒地爾注射液1.Aleviatin注射液、Bitashimin(Vc)注射液，靜注用Puremarin、Arepiati(苯妥英鈉)與本品配伍時，立即變色或變渾濁，嚴禁使用。
2.與本品配伍後需迅速使用的藥品有：靜注用頭孢替安、Buroakuto、Fulumarin。因為以上藥物與本品配伍時，經常出現變色或透過率低下，因此，配伍後應迅速使用。
適應症狀
改善和預防蛛網膜下腔出血術後的腦血管痙攣及引起的腦缺血症狀。
