郭沫若於1938年12月抵渝,時任國民政府軍事委員會政治部第三廳廳長。1940年,國民黨政府撤銷第三廳,另成立文化工作委員會,郭沫若任主任。抗戰時期,郭沫若在重慶領導文化界人士進行抗日宣傳工作,全家院子逐漸成為當時大批文藝界人士活動的重要陣地。被毛澤東高度讚賞並列為延安整風學習檔案的《甲申三百年祭》和《青銅時代》、《十批判書》就創作於此。在重慶期間郭沫若還完成了《屈原》、《虎符》、《高漸離》、《棠棣之花》、《孔雀膽》、《南冠草》等 歷史劇的創作。1946年5月,郭沫若離開重慶。
2000年9月,郭沫若舊居被重慶市政府列為直轄市後首批市級文物保護單位。2005年3月,舊居修復工程正式啟動,6月30日舊居主體工程竣工,並於9月7日正式對外陳列開放。