成份
本品為複方製劑，雌二醇片含雌二醇1mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg。
性狀
雌二醇片：本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
雌二醇地屈孕酮片：本品為灰色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
適應症
用於自然或術後絕經所致的圍絕經期綜合症。
規格
白色片為雌二醇片1mg，
灰色片為雌二醇地屈孕酮片（雌二醇1mg 與地屈孕酮10mg）。
用法用量
每日口服1片，每28天為一個療程。前14天，每日口服1片白色片(內含雌二醇1mg)，後14天，每日口服1片灰色片(內含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg)。
一個療程28天結束後，應於第29天起繼續開始下一個療程。患者應按照包裝上標明的次序每日口服1片。應不間斷的持續服藥。
在起始治療和持續治療絕經相關症狀時，應在最短療程內使用最低有效劑量。
治療絕經相關症狀
通常治療應從雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝1/10開始。根據臨床療效，劑量隨後可視個體需要而調整。如與雌激素不足相關的不適被改善時，可增加劑量而使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝2/10。
或遵醫囑。
不良反應
臨床試驗和上市後所報告的不良反應如下
乳癌
大量流行病學研究和一項隨機安慰劑對照試驗，即女性健康倡議(Women’s Health Initiative， WHI)發現：正在或最近使用HRT療法的患者，乳癌總體風險隨HRT治療時間的延長而增加。對於單一雌激素替代療法，在重新分析51項流行病學研究(其中]80%的人使用單一雌激素替代療法)和一項流行病學研究，即百萬婦女研究(Million Women Study， MWS)的原始資料後，得出結果相似的使用者乳癌相對危險度(RR)，分別為1.35(95%CI：1.21-1.49)和1.30(95%CI：1.21-1.40)。
對於聯合雌激素和孕激素的HRT療法，已有多個流行病學研究報導稱使用者乳癌總體風險高於單用雌激素者。
MWS報導，相對於從未使用MRT療法者，使用不同種類的雌激素-孕激素聯合HRT療法者的乳癌風險(RR=2.00，95%CI：1.88-2.12)都高於單用雌激素(RR=1.30，95%CI：1.21-1.40)或替勃龍(RR=1.45，95%CI：1.25-1.68)的患者。
WHI試驗報導，與安慰劑相比，所有使用雌激素-孕激素聯合HRT療法(CEE+MPA)者5.6年後乳癌的風險為1.24(95%CI：1.01-1.54)。
根據MWS和WHI試驗所計算出的乳癌絕對危險度如下：
MWS基於已開發國家中已知的乳癌平均發病率推測：
每1000名50-64歲從未使用HRT療法的女性中約有32例被診斷為乳癌
每1000名正在或最近使用HRT療法的同齡患者中，新增的乳癌病例數為
單一雌激素替代療法使用者
0-3例(最佳估計值，best estimate=1.5)5年使用期
3-7例(最佳估計值=5)10年使用期
雌激素和孕激素聯合替代療法使用者
5-7例(最佳估計值=6)5年使用期
18-20例(最佳估計值=19)10年使用期
WHI試驗中隨訪50-79歲女性5～6年後，因雌激素-孕激素聯合HRT療法(CEE+MPA)療法導致新增8例傾襲性乳癌/10，000女性/年。
根據試驗資料的計算結果可認為：
安慰劑組中每1000名女性
5年內將約有16例被診斷為傾襲性乳癌
雌激素-孕激素聯合HRT療法(CEE+MPA)組中每1000名女性，新增病例數將為
0-9例(最佳估計值=4)5年使用期
女性不論在什麼年齡(45-65歲之間)開始HRT療法，她們的乳癌新增病例數大致相同。
子宮內膜癌
留有完整子宮的女性患子宮內膜增生過長和子宮內膜癌的風險隨使用非拮抗性雌激素時間的延長而增加。根據流行病學研究的資料，50-65歲不使用HRT療法的女性，子宮內膜癌最佳風險估計值約為5例/1000人。非拮抗性雌激素使用者患子宮內膜癌的風險取決於治療時間和雌激素劑量而比不使用HRT療法者大2-12倍不等。單一雌激素療法中添加孕激素後能大大降低所增加的風險。
與雌激素/孕激素治療有關的其他不良反應
雌激素依賴性良性和惡性新生物，如子宮內膜癌。
靜脈血栓栓塞，即腿部或盆腔的深靜脈血栓和肺栓塞，在激素替代療法使用者中較不使用HRT療法者更常見。進一步信息，見禁忌症和注意事項。
禁忌
已知或疑有乳腺癌史
已知或疑有雌激素依賴性惡性腫瘤(如子宮內膜癌)
原因不明的生殖道出血
未治療的子宮內膜增生過長
既往特發性或現有靜脈血栓栓塞(深靜脈栓塞，肺栓塞)
活動性或新近動脈血栓拴塞性疾病(如心絞痛，心肌梗塞)
急性肝病或有肝病史者，肝功能指標未能恢復正常
已知對本品活性組分或任何賦形劑過敏
咔啉症
(適當適應症不僅限於絕經後女性)
已知或可疑妊娠
注意事項
只有當絕經相關症狀對生活質量有不利影響時才能開始HRT治療。對所有病例都應進行至少每年1次的風險和收益仔細評估，並且只有在收益超過風險時才能繼續使用HRT。
體檢/隨訪
在開始或重新使用HRT療法前，應全面調查個人或家族病史，同時結合HRT療法的禁忌症和使用注意事項來指導體檢(包括盆腔和乳房)。在治療期間建議根據婦女個體情況進行相應次數和內容的定期體檢。婦女應將其乳房變化報告給醫生或護士。檢查項目，包括乳房X線檢查，應按照現行認可的篩查慣例並隨臨床上個體需要而調整。
需監護的疾病
若正患有下列任何一種疾病，或以前出現過，和/或妊娠期間或在既往激素治療時病情加重者，該患者應被密切監護。必須考慮到這些疾病可能在雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝治療期間復發或加重，尤其是：
平滑肌瘤(子宮纖維瘤)或子宮內膜異位症
血栓栓塞史或有相關危險因子(見下)
有雌激素依賴性腫瘤的危險因子，如乳癌1級遺傳
高血壓
肝臟疾病(如肝臟腺瘤)
糖尿病伴或不伴血管病變
膽石症
偏頭痛或(重度)頭痛
系統性紅斑狼瘡
子宮內膜增生過長史(見下)
癲癇
哮喘
耳硬化症
立即終止治療的原因
如治療中發現禁忌症以及出現下列情況時應停止治療：
黃疸或肝功能惡化
血壓顯著升高
新發偏頭痛型頭痛
妊娠
子宮內膜增生過長
長期單一使用雌激素使子宮內膜增生過長和子宮內膜癌的風險增高(見不良反應)。非子宮切除的女性，每個周期至少加用12天的孕激素能大大降低此風險。
在中國註冊臨床試驗中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝2/10組中見1例單純性子宮內膜增生過長(1/61例)，對照組中(結合雌激素0.625mg+醋酸甲羥孕酮2mg)見1例單純性子宮內膜增生過長(1/60例)。
出血類型
治療初始的幾個月內可能出現突破性出血和點滴樣出血。若突破性出血或點滴樣出血在治療一段時間後才發生，或治療停止後仍然持續存在，則應調查出血原因，可包括子宮內膜活檢以排除子宮內膜惡變。
乳癌
一項隨機安慰劑對照試驗，即女性健康倡議(Women’s Health Initiative， WHI)，和多個流行並學研究。包括百萬婦女研究(Million Women Study， MWS)，都已報導了多年使用雌激素，雌激素-孕激素聯合或替勃龍作為HRT療法的女性被診斷為乳癌的風險增高(見不良反應)。
所有的HRT療法，在開始使用的幾年裡，患者乳癌的額外風險會變得明顯並隨治療時間延長而升高，但在停止治療後幾年內(最多5年)會回復至基線水平。
MWS發現，結合型雌激素(CEE)或雌二醇(E2)在序貫聯合或持續聯合任何一種孕激素後均使患者的乳癌相對風險度變大，且不同給藥途徑未見差異。
WHI研究中，乳癌的發生與所使用的連續聯合結合型雌激素和醋酸甲羥孕酮(CEE+MPA)相關，與安慰劑組相比，這些乳癌體積稍有增大且更常有局部淋巴結轉移。
HRT，特別是雌激素-孕激素聯合治療，會增加乳房X線檢查的影像密度而可能不利於乳癌的放射性檢測。
靜脈血栓栓塞
HRT療法與發生靜脈血栓栓塞(VTE，即深靜脈血栓或非栓塞)的相對危險度升高有關。一項隨機對照實驗和多個流行病學研究發現，HRT療法使用者的VTE風險比不使用者高2-3倍，預計不使用HRT療法者5年內的VTR病例數，在50-59歲女性中約為3例/1000人，60-69歲女性中約為8例/1000人。預計健康女性使用HRT療法5年裡新增VTE病例數為：50-59歲女性中約為2-6例(最佳估計值=4)/1000人，60-69歲女性中為5-15例(最佳估計值=9)/1000人。HRT療法第一年裡較以後更易發生VTE。
通常公認的VTE危險因子包括個人史或家族史，重度肥胖(體重指數，Body Mass Index]30kg/m2)和系統性紅斑狼瘡(SLE)。靜脈曲張在VTE中是否起作用尚無一致看法。
有VTE史或已知血栓形成傾向者發生VTE的風險升高。HRT療法可能增加此風險。如有個人或密集的血栓栓塞家族史或復發性自然流產應給予調查以排除血栓形成傾向體制。HRT療法在這些病人中應被視為禁忌，除非已經徹底評估了血栓形成傾向的危險因子或已開始抗凝治療。對那些早已開始抗凝治療的女性需仔細考慮使用HRT療法的受益-風險。
長時間靜止不動。重傷或大手術可能會使VTE的風險暫時升高。對所有術後病人均應謹慎考慮VTE的預防措施以防手術後發生VTE。如有可能應考慮在術前4-6周暫時停止HRT治療。只有當女性完全能自主活動後才應重新開始HRT治療。
如使用HRT療法後出現靜脈血栓栓塞則應停藥。應告知患者。若意識到可能為血栓栓塞的症狀(如單腿疼痛性水腫，胸部突發疼痛，呼吸困難)，須立即聯繫他們的醫生。
冠心病(CAD)
隨機對照實驗未發現連續聯合結合型雌激素和MPA對心血管的益處，2項大規模臨床試驗(WHI和HERS，即心臟和雌激素/孕激素替代研究)顯示在HRT療法使用第一年裡，心血管病發病率可能增加且沒有總體益處。其它HRT產品在心血管病發病率或死亡率方面的隨機對照試驗資料有限。因此尚不肯定上述結果是否也同樣適用於其他HRT產品。
卒中
一項大規模隨機臨床試驗(WHI-試驗)發現。作為次要結果，健康女性使用連續聯合結合型雌激素和MPA治療期間，缺血性卒中的風險增加。預計非HRT使用者5年內，50-59歲女性的卒中病例數約為3例/1000人，60-69歲女性約為11例/1000人。預計使用結合型雌激素和MPA5年的女性：50-59歲使用者中新增病例數0-3例(最佳估計值=1)/1000人，60-69歲使用者新增病例數1-9例(最佳估計值=4)/1000人。尚不明確上述結果是否也適用於其他HRT產品。
卵巢癌
一些流行病學研究發現，子宮切除女性長期(至少5-10年)單一使用雌激素類HRT產品後，患卵巢癌的風險增加。尚不明確是否長期使用聯合HRT療法時卵巢癌的風險不同於單一使用雌激素類產品。
其他疾病
雌激素可能導致體液瀦留，因此應仔細觀察心功能或腎功能不全患者。應密切觀察終末期腎功能不全患者，因為本品活性成分的循環濃度應見升高。
在雌激素替代療法或激素替代療法中應密切隨訪既往有高甘油三脂血症的女性，因罕有報導稱該種情況下雌激素治療使血漿甘油三脂水平大幅升高而導致胰腺炎。
雌激素增加甲狀腺素結合球蛋白(TBG)水平，通過蛋白結合碘(PBI)測定法發現循環甲狀腺素總量升高。T4水平(通過柱狀或放免測定)或T3水平(通過放免)升高。T3樹脂攝取下降，反映TBG水平升高。游離T4和游離T3濃度不變。其他結合蛋白血清濃度可能升高。如腎上腺皮質醇結合球蛋白(CBG)，性激素結合球蛋白(SHBG)導致循環皮質類固醇水平和甾體類性激素水平分別升高。游離或生物活性激素濃度不變。其他血漿蛋白可能升高(血管緊張素原/腎素抵物，alpha-I-抗胰島素。血漿銅蘭蛋白)。
目前對改善認知功能尚無定論。WHI試驗中有證據提示女性65歲以後開始使用連續聯合CEE和MPA者，患痴呆的風險很可能增加。尚不明確這結果是否也適用於年紀較輕的絕經後女性或其他HRT產品。
(適當適應症不僅限於絕經後女性)
本雌激素-孕激素聯合療法不是避孕藥。建議為絕經期病人使用非激素類避孕措施。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期不應使用本品。如在本品治療期間出現妊娠應立即停藥。
臨床上大量妊娠暴露例數顯示地屈孕酮對胎兒無有害作用。
迄今為止多數流行學研究結果顯示因疏忽導致胎兒暴露於聯合雌激素+孕激素時未見致畸作用或胎兒毒性作用。
哺乳期不應使用本品。
兒童用藥
不適用。
老年用藥
用於治療65歲以上女性的資料尚不充足。
藥物相互作用
如與已知誘導藥物-代謝酶，特別是P450酶的藥物合用。如抗驚厥藥(如苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英)和抗感染藥(如利福平，利福布汀、萘維拉平、依法韋恩茨)可使雌激素代謝增加。
儘管利托那韋和萘非那韋是已知的強效抑制劑，但與甾體類激素合用時卻顯示誘導效應，
含有St.John’s麥芽汁的金絲桃屬植物的草藥製劑可能誘導雌激素和孕激素的代謝。
臨床上，雌激素和孕激素代謝增加可能導致效應削弱並改變子宮出血類型。
目前無已知的與地屈孕酮相互作用的藥物。
本品不受進食影響。
藥物過量
如有藥物過量可能出現噁心，嘔吐，嗜睡和頭暈症狀。不必給予特定的症狀治療。前述信息也適用於兒童藥物過量。
臨床試驗
國外臨床試驗：
中國臨床試驗：
1998年，根據中國衛生部藥政管理局的要求，分別在北京醫科大學第一醫院、上海市第二醫科大學仁濟醫院、廣州中山醫科大學孫逸仙紀念醫院三個臨床研究基地，同時開展了雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝(2/10)開放性，隨機對照註冊臨床試驗，以評價雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝(2/10)在治療中國婦女更年期綜合症中的療效和安全性。該臨床試驗歷時4個周期，藥物服用方法如前所述，對照藥為結合雌激素*0.625mg聯合國產醋酸甲羥孕酮2mg。
試驗採取改良的Kupperman評分法作為治療前後絕經期症候群的療效考察指標，結果顯示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝(2/10)組的Kupperman總評分在用藥1個周期後即比用藥前有非常顯著的下降(p[0.0001)；其中的潮熱症狀Kupperman評分在用藥第一個周期時下降約50%，該症狀在第2個周期時則完全消失，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝(2/10)能顯著改善潮熱等絕經期症候群，效果出現較快。計算受試者用藥後總體症狀與治療前相比的下降程度(見表1)，可見大多數受試者在用藥4周時，已有明顯的症狀改善，隨著用藥時間的延長，絕經症狀改善更明顯，在用藥四個周期後，幾乎可以達到完全緩解的程度。
觀察受試者服藥前後血雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)的水平，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝(2/10)可顯著升高絕經期女性血中雌二醇濃度(p[0.0001)，降低卵泡刺激素(FSH)的水平(p[0.0001)，結果如表2所示。
.雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝(2/10)組的受試者中未見異常的肝腎功能、脂代謝和血尿常規檢查結果，並有降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL)作用而不顯著影響甘油三酯水平。比較受試者用藥前後的血壓水平、乳腺和體重，均未發現明顯的不良影響。常見的不良反應如：乳房脹痛、水腫、白帶增多等。程度均比較輕微。試驗組撤退性出血的發生率為88.5%。對照組為80%。在完成4個月臨床觀察的58位受試者中，僅有一例子宮內膜輕度增生。
藥理毒理
藥理作用：
雌二醇
本品活性組份雌二醇片具有與人體內源性雌二醇相同的化學和生物特性。因此被歸入人體雌激素。雌二醇是一種重要的雌激素，也是最具活性的卵巢激素。內源性雌激素參與作用子宮和附屬檔案的某些功能。包括引起子宮內膜增生以及宮頸和陰道的周期性變化。
已知雌激素對骨和脂肪代謝起重要作用。雌激素還影響自主神經系統的活動，也可通過間接作用調整精神活動。
地屈孕酮
地屈孕酮是一種口服生效的孕激素，其活性相當於為腸胃給藥的黃體酮。
在聯合HRT(激素替代療法)中，地屈孕酮使首次急速刺激的子宮形成完全的分泌期內膜而保護子宮避免因雌激素持續作用而增加子宮內膜增生過長和/或致癌的風險，且沒有雄激素的副作用。
因雌激素促進子宮內膜的生長，故非拮抗性雌激素增加子宮內膜增生過長和癌症的風險。非子宮切除女性添加使用孕激素後可大大降低雌激素誘導的子宮內膜增生過長的風險。
藥代動力學
雌二醇
微粉化的雌二醇經口服後，在體內易被吸收。並被廣泛代謝。主要的代謝物為結合型和非結合型的雌酮和硫酸雌酮。他們本身或被轉化為雌二醇後，都能表現雌激素活性。硫酸雌酮可經歷腸肝循環。雌酮和雌二醇在尿中主要以葡糖苷酸形式出現。
雌激素可通過乳汁分泌。
地屈孕酮
標記的地屈孕酮經口服後，平均有總量的63%隨尿液排出，72小時內可被完全排泄。地屈孕酮在人體內代謝完全。
地屈孕酮的主要代謝物為20α-二氫地屈孕酮(DHD)，它在尿中主要以葡萄糖醛酸結合物的形式存在。
所有代謝產物均保持母體化合物的4，6-二烯-3-酮構型且無17α-羥化作用。這決定了地屈孕酮無雌激素和雄激素效應。
地屈孕酮經口服後，血漿DHD的濃度遠高於血漿中母藥的濃度。DHD對地屈孕酮的AUC和C比值分別為40和25。
地屈孕酮口服後被迅速吸收，地屈孕酮和DHD的T值在0.5和2.5小時之間。
地屈孕酮和DHD的平均終末半衰分別為5-7小時和14-17小時。
與黃體酮不同，地屈孕酮在尿中不以孕二醇形式排出。因此根據孕二醇的排出量仍可分析內源性黃體酮的產生。
貯藏
30℃以下原包裝內保存。
包裝
每盒為28片水泡眼包裝，該包裝由PVC/PVDC或覆有鋁箔的PVC薄膜製成。
有效期
36個月。
執行標準
進口藥品註冊標準JX20100085
批准文號
進口藥品註冊證號：H20100159
生產企業
荷蘭蘇威製藥有限公司
核准日期
2007年03月28日
修訂日期
2011年04月01日
