脊髓性肌肉萎縮

脊髓性肌肉萎縮

脊髓性肌肉萎縮(spinal muscular atrophy，SMA)系指一類由於以脊髓前角細胞為主的變性導致肌無力和肌萎縮的疾病。首先由Werdnig(1891)和Hoffmann(1893)報導，故又稱Werdnig-Hoffmann 病。

流行病學

SMAⅠ～Ⅲ型稱為兒童型SMA，其群體發病率為1/6000～1/10000。SMA-Ⅰ型約l/3 病例在宮內發病，其母親可注意到胎動變弱。半數在出生1個月內起病，幾乎所有病例均在5 個月內發病。發病率約為1/10000 出生嬰兒，男女發病相等。SMA-Ⅱ型發病較SMA-Ⅰ型稍遲，通常於1 歲內起病，極少於1～2 歲間起病。發病率與SMA-Ⅰ型相似。SMA-Ⅲ型一般於幼兒期至青春期起病，而多數於5 歲前起病。
20～30 歲以上起病的SMA，歸為第Ⅳ型，其群體發病率約為0.32/10000。

併發症

不同類型SMA 的症狀體徵可以是本病表現，也可以看作本病併發症。另外，應注意繼發的肺部感染、尿路感染、褥瘡等。 預後及預防（查看內容）預後：本病多數預後不良。SMA-Ⅰ型預後最差，約95%死於出生後18 個月。SMA-Ⅱ型具有相對良性的病程，多數可活到兒童期，個別活到成年。SMA-Ⅲ型預後良好，尤其是女性患者。生存期通常能達到成年，許多患者能有正常壽命。表現較嚴重病例往往為男性患者。SMA-Ⅳ型預後相對良好，行走能力常可保持終生。慢性不對稱型SMA 自然病程較長，甚至超過30 年。

病因病理

脊髓性肌肉萎縮

Ⅰ～Ⅲ型屬於常染色體隱性遺傳病，是嬰兒期最常見的致死性遺傳病。第Ⅳ型為常染色體隱性、顯性和X 連鎖隱性等不同遺傳方式。 病理生理（查看內容） SMA 的病因和發病機制一直是神經病學研究中的一個難題。近幾年來在SMA 基因定位的研究方面取得了很大進展。1995 年，不同研究小組分別報導了3 個SMA 候選基因。法國Lefebvre 等在5q13.1 區域發現了運動神經元生存(survival motor neuron，SMN)基因，全長約20kb，含8 個外顯子，其轉錄產物約1.7kb，編碼294 個胺基酸，功能未知。在一條染色體上該基因具有兩個拷貝，二者間有5 個鹼基的差別，在端粒側稱SMNt，著絲粒側稱SMNc。研究表明，SMNt 第7、8 號外顯子在98.6%SMA 患者中純合缺失或截斷，另1.4%患者有小缺失或點突變，這強烈支持SMN 是SMA 重要的決定基因。隨後Roy 等在5q13 區域另克隆到神經細胞凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)基因，有16 個外顯子，全長70kb，編碼1232 個胺基酸。45%SMA-Ⅰ型和18%SMAⅡ、Ⅲ型患者存在NAIP 基因第5、6 號外顯子缺失，而2%的正常對照亦缺失5、6 號外顯子，提示NAIP 基因亦與SMA 協發病相關。至於成年型SMA，僅部分發現有SMN 基因的缺失，提示與兒童型SMA 有相似的基因改變，但大部分患者的基因定位尚未確定，發病機制未明。
病理變化主要位於脊髓前角，其運動細胞明顯減少，呈退行性變，殘留的神經細胞呈固縮、核溶解，脊髓前根軸突變細，軸突外周細胞腫脹。腦幹運動神經核變性，以面神經、迷走神經、舌下神經多見。肌肉病理檢查見下述輔助檢查部分。

症狀體徵

脊髓性肌肉萎縮

1.SMA-Ⅰ型 亦稱Werdnig-Hoffmann 病。約1/3 病例在宮內發病，其母親可注意到胎動變弱。半數在出生1 個月內起病，幾乎所有病例均在5 個月內發病。發病率約為1/10000 出生嬰兒，男女發病相等。多於出生後不久即表現肌張力低下，肌無力以四肢近端肌群受累為主，軀幹肌亦無力。患兒吸吮及吞咽力弱，哭聲低微，呼吸淺，可出現胸廓反常活動。翻身及抬頭困難。腱反射消失。觸診可發現四肢肌萎縮，但常被皮下脂肪掩蓋。眼球運動正常。括約肌功能正常。可見舌肌萎縮和束顫。10%病例可有關節畸形或攣縮。本型預後差。約95%死於出生後18 個月。
2.SMA-Ⅱ型 發病較SMA-Ⅰ型稍遲，通常於1 歲內起病，極少於1～2 歲起病。發病率與SMA-Ⅰ型相似。嬰兒早期生長正常，但6 個月以後運動發育遲緩，雖然能坐，但獨站及行走均未達到正常水平。1/3 以上患兒不能行走。20%～40%患兒10 歲以前仍具行走能力。多數病例表現嚴重肢體近端肌無力，下肢重於上肢，而呼吸肌、吞咽肌一般不受累。有1/3 病例面肌受累。50%以上病例可見舌肌及其他肌肉纖顫。腱反射減弱或消失。本型具有相對良性的病程，多數可活到兒童期，個別活到成年。
3.SMA-Ⅲ型 又稱Kugelberg-Welander 病。一般於幼兒期至青春期起病，而多數於5 歲前起病。起病隱襲，表現為進行性肢體近端肌無力和萎縮。早期大腿及髖部肌無力較顯著，以致病孩行走呈鴨步，登梯困難，逐漸累及肩胛帶及上肢肌群。腦神經支配的肌群通常未受累及，但可出現面肌、軟齶肌無力。眼外肌正常。約1/4 病例伴發腓腸肌假性肥大，此幾乎均見於男性患者。半數患者早期可見肌束顫動。弓形足亦可見到。腱反射減弱或消失。感覺正常。本型預後良好，尤其是女性患者。生存期通常能達到成年，許多患者能有正常壽命。表現較嚴重病例往往為男性患者。本型血清CPK 可有不同程度增高。EMG 除呈神經源性改變外尚可與肌源性損害混雜存在，因此須注意與肌營養不良症鑑別。
4.SMA-Ⅳ型 統稱成年型SMA。發病年齡為15～60 歲，多見於35 歲左右。起病和進展均較隱襲，但亦有呈進行性加重或相對靜止的病例報導。本型預後相對良好，行走能力常可保持終生。發病率小於0.5/10 萬。本型中約1/3 病例呈常染色體顯性遺傳，表現為近端肌無力，進展速度稍快，約5 年後喪失跑步能力。尚有常染色體隱性遺傳類型，則一般表現更加良性病程。另一種類型為X-連鎖隱性遺傳，又稱脊髓腦幹型SMA(Kennedy 病)，其發病年齡不等，但常於40 歲前發病。早期表現痛性肌痙攣，可先於肌無力前數年出現。近端肌無力常從下肢開始，逐漸波及肩胛帶肌、面肌及延髓支配諸肌。下面肌及舌肌可見束顫。數年後可出現吞咽困難及吶吃。約50%病例合併一些內分泌功能障礙，表現男性乳房女性化及原發性睪丸病變。
5.其他類型SMA
(1)遠端型SMA：本型約占SMA 的10%，為常染色體顯性或隱性遺傳形式。前者於20 歲前發病，後者稍遲，且症狀較輕。多數患者表現緩慢進展的下肢遠端肌無力和萎縮，脛骨前肌和腓骨肌群尤易受累。弓形足和脊柱側彎亦較常見。約半數病例上肢遠端遲早也會受累，但程度較輕。無感覺障礙。周圍神經傳導速度正常。
(2)慢性不對稱型SMA：本型於16～45 歲起病，男性患者為女性患者的兩倍。表現一個或多個肢體不對稱性肌萎縮，而無錐體束或延髓受累。肌無力可以近端或遠端為主，起病時相對局限於單個肢體。本型自然病程較長，甚至超過30 年。
(3)肩胛腓型SMA：發病年齡30～40 歲。表現肩胛帶肌及下肢遠端肌(尤其是腓腸肌)明顯無力和萎縮。弓形足也較常見。
(4)單肢型SMA：日本和印度曾報導一些病例，其發病年齡各異，男性多見。起病相對較快，而後進入非進展期。由於局限性前角細胞受損，多表現單臂明顯肌萎縮。EMG 顯示嚴格限制於單個肢體的異常。延髓肌及其他肌肉不受侵犯。日本文獻中稱青年型單肢SMA 為平山(Hirayama)病。
(5)此外尚有延髓SMA 並發耳聾(Viatetto-Vanlaere 綜合徵)、兒童延髓型SMA(Fazio-Londe 綜合徵)、眼咽型SMA、面肩肱型SMA、氨基已糖苷酯酶A 缺陷等少見類型。