胰島素受體

胰島素受體，是一個四聚體，由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵連線。兩個α亞基位於細胞質膜的外側，其上有胰島素的結合位點；兩個β亞基是跨膜蛋白，起信號轉導作用。

概述

胰島素受體(insulin receptor)
結構組成：胰島素受體是一個四聚體（單體結構右圖所示），由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵連線。兩個α亞基位於細胞質膜的外側，其上有胰島素的結合位點；兩個β亞基是跨膜蛋白，起信號轉導作用。無胰島素結合時，受體的酪氨酸蛋白激酶沒有活性。當胰島素與受體的α亞基結合併改變了β亞基的構型後，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活後可催化兩個反應∶①使四聚體複合物中β亞基特異位點的酪氨酸殘基磷酸化,這種過程稱為自我磷酸化(autophosphorylation)；②將胰島素受體底物(insulinreceptor substrate，IRSs)上具有重要作用的十幾個酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRSs能夠結合併激活下游效應物。胰島素受體家族均由多個模組化的結構域（modular domains）組成[21, 25]，以β亞基跨膜區為界，IR的胞外結構域包括：富含亮氨酸的L1和L2（leucine-rich repeat）結構域，富含半胱氨酸的CR (cysteine-rich) 結構域，以及三個類纖連蛋白Fn III -1、Fn III -2和Fn III -3 結構域(fibronectin type III domain). Fn III -2結構域中還包括由120個胺基酸組成的插入域（insert domain，ID），其中含有多個連線αβ亞基和αα亞基的二硫鍵。研究表明，L1結構域和ID結構域是與配體結合的兩個重要結構域

胰島素受體胞外單體結構

功能：胰島素受體家族的生理功能與其酪氨酸激酶的信號傳導密不可分. 胰島素家族受體成員以胞外的α亞基與配體結合，進而促使位於胞內β亞基上的特定酪氨酸（tyrosine）殘基發生自身磷酸化，激活酪氨酸激酶，然後磷酸化下游的信號蛋白（如胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）, Shc, APS, SH2-B）中的酪氨酸殘基，從而起始信號的細胞內傳導. 與其它RTKs成員相似，胰島素受體家族的酪氨酸催化結構域（位於膜內β亞基，Fig.2A）由300個胺基酸組成，含ATP結合位點，能夠磷酸化不同的專屬底物. 研究發現，受體的底物磷酸化功能受損會引發包括胰島素抵抗、高血壓、中風在內的多種疾病. 這是由於胰島素、自由脂肪酸、細胞因子、血管緊張素II及內皮素-1等因素，可以通過激活絲氨酸/蘇氨酸激酶（JNK、PKC、 mTOR、 S6K、 IKK、 ERK）和/或磷酸化底物的特殊位點以及包括細胞因子信號抑制物的表達、受體底物的降解、O-糖基化在內的其它分子機制，抑制IRS的功能，導致產生胰島素抵抗等多種疾病.研究人員通過探索底物磷酸化以及上述相關激酶的機理和功能，已發現了多種疾病的治療新靶點和治療藥物，例如化學治療藥物紫杉醇（Taxol），就可以通過促進IRS-1上的絲氨酸磷酸化，最終達到抑制人乳腺癌細胞中IGF-1的促腫瘤細胞有絲分裂活性的目的，從而抑制腫瘤的發展.

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