概述
擴張性心肌病(dilatedcardiomyopathy，DCM)為心肌病的主要類型，約占心肌病的70%～80%，既往稱為充血性心肌病。特點為左心室或右心室明顯擴大或雙心室擴大，多數以左心室擴大為主。以心臟擴大、心力衰竭、心律失常、栓塞為基本特徵。雖然各年齡組均有發病，但以20～49歲住院年齡最多。
在病程早期，可無症狀或症狀不多，大約有1/3的病人在就診時已有心功能不全Ⅲ～Ⅳ級。心功能減退但處於代償期時，可表現為疲乏無力，活動後氣短，勞動能力明顯下降。病情發展到一定階段，表現為充血性心力衰竭。出現左心衰竭時可表現有咳嗽、咯血、胸悶，逐漸發生夜間陣發性呼吸困難、端坐呼吸，甚至出現急性肺水腫。病程後期出現右心衰竭症狀，表現為消化道淤血、肝大、壓痛及肝區脹痛、下肢水腫、多個漿膜腔積液等。
擴張性心肌病(dilatedcardiomyopathy，DCM)為心肌病的主要類型，約占心肌病的70%～80%，既往稱為充血性心肌病。特點為左心室或右心室明顯擴大或雙心室擴大，多數以左心室擴大為主。以心臟擴大、心力衰竭、心律失常、栓塞為基本特徵。雖然各年齡組均有發病，但以20～49歲住院年齡最多。約20%的DCM患者有心肌病家族史。
症狀體徵
1.症狀DCM通常起病緩慢，在病程早期，可無症狀或症狀不多，大約有1/3的病人在就診時已有心功能不全Ⅲ～Ⅳ級。有一部分病人是在體檢或因為其他疾病就診時發現有心臟擴大或心電圖示心律失常，進一步檢查而診斷DCM。心功能減退但處於代償期時，可表現為疲乏無力，活動後氣短，勞動能力明顯下降。病情發展到一定階段，表現為充血性心力衰竭。出現左心衰竭時可表現有咳嗽、咯血、胸悶，逐漸發生夜間陣發性呼吸困難、端坐呼吸，甚至出現急性肺水腫。一般左心衰竭的嚴重程度和病程與左心室擴張程度成正比。病程後期出現右心衰竭症狀，表現為消化道淤血、肝大、壓痛及肝區脹痛、下肢水腫、多個漿膜腔積液等，少數病人漿膜腔積液發生較早。部分病人主訴胸部不適、胸痛不易於心絞痛區別。可能為胸膜性胸痛，與心臟擴大至心包伸張、心肌缺氧、缺血、心動過速、異位心律、肺栓塞有關，也可能為心包本身病變及疲勞所致。DCM患者中，約有1/3出現心律失常。20%的病人為心房纖顫，37%出現複雜型室性心律失常，15%～60%表現為非持續性室性心動過速。約有18%的DCM患者發生栓塞，可見於病程的任何階段。部分病人以栓塞為首發症狀，如發生於肺、腦、腎、冠狀動脈、末梢血管栓塞等可出現相應的症狀和體徵。DCM患者可發生猝死，其原因與致命性心律失常及栓塞有關。
2.體徵早期很少有心臟陽性體徵，有時心臟聽診可聞及明顯的第叄心音或第四心音，是DCM早期最重要的體徵。患者可有休息時竇性心動過速，及心律失常或輕度心臟擴大。當病情發展到嚴重階段，可出現充血性心力衰竭的體徵，心臟擴大，左心室擴大明顯，心尖向左下移位，呈瀰漫性或抬舉性搏動，心率增快，心尖部第一心音低鈍，可聽到第叄心音或第四心音奔馬律。由於心臟擴大，心尖區或叄尖瓣區可聞及吹風樣全收縮期雜音，心功能改善後雜音可減弱或消失。有肺動脈高壓者，肺動脈瓣區第二音亢進。有完全性左束支阻滯者，第二心音呈逆分裂。血壓多數正常，但在心衰時可增高，以舒張壓增高為主，使脈壓減低。此外，還可表現為發紺、頸靜脈怒張、脈搏細弱、雙肺底濕性囉音、肝臟腫大並有搏動、下肢或全身水腫，可有胸腔或腹腔積液，部分患者可有心包積液。
疾病病因
DCM病因迄今不明，發病機制尚待闡明。眾多學者對致病學說有以下相似觀點。
1.感染因素在病因中占重要位置，認為本病為病毒性心肌炎的遠期結果或後遺症。約1/5的病人在DCM之前患過嚴重的流感綜合徵。在部分病人心肌活檢標本中可觀察到病毒顆粒，而且發現在該組病人柯薩奇B3病毒抗體滴度明顯高於健康人。動物實驗發現，以腸道病毒感染小鼠引起的病毒性心肌炎，伴有持久的免疫功能異常，最後形成DCM。急性病毒性心肌炎患者經長期隨訪，6～48%可轉變為DCM。有報導慢性病毒性心肌炎經隨診1～8年後發展為DCM者占該組DCM總數的30%左右。O’Connell和Kenllund列出常見的20種病毒可引起心肌炎，柯薩奇A、B病毒、埃可病毒、流感病毒A、B，脊髓灰質炎病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、EB病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、輪狀病毒、狂犬病病毒、B肝病毒、蟲媒病毒、Junim病毒、人類愛滋病毒。以柯薩奇病毒感染後發展為DCM最多見。
近年來，人們用PCR及原位雜交等技術在DCM的心肌標本中檢測到腸道病毒(EVs)RNA，提示EVs持續感染與DCM的發病有關。在病毒性心肌炎及DCM心肌中均檢測到細胞毒效應分子穿孔素的表達，提示穿孔素在病毒性心肌炎及DCM中可能均起到了介導心肌損害作用。關於抗病毒感染免疫中細胞介導細胞毒作用的研究，多數學者認為，病毒感染，NK、殺傷性T細胞與靶細胞相互識別、接觸後釋放穿孔素和顆粒酶，殺傷靶細胞。穿孔素和顆粒酶均為存在於NK、殺傷性T細胞質顆粒中的蛋白，前者結構和功能類似補體C9，後者為一組絲氨酸蛋白酶，具有特異的蛋白酶切位點。穿孔素在靶細胞膜上打孔，顆粒酶通過穿孔素跨膜孔道進入靶細胞後，作用於胞質Caspase系統，啟動靶細胞凋亡。穿孔素造成的跨膜孔道還可直接造成靶細胞滲透性溶解。其結果，穿孔素和顆粒酶B介導的細胞毒作用可能是病毒性心肌炎和DCM免疫病理的共同基礎，也可能是病毒性心肌炎演變成DCM的重要機制。由病毒性心肌炎發展為DCM是一個心肌再構的過程。由多種細胞膜蛋白、胞質鈣超載和核蛋白的調節失控所致。有學者認為，在病毒性心肌炎向DCM發展的過程中，微循環痙攣發揮了重要作用，內皮細胞感染或免疫攻擊導致微血管功能異常，反覆的微血管痙攣引起心肌骨架蛋白不溶解，多處局部心肌變性減少，最終導致心力衰竭。
2.自身免疫反應近10年來，DCM發病的免疫-分子機制研究，提出了病毒/免疫學說。DCM的免疫異常，包括對心肌細胞的體液和細胞自動免疫異常反應性，自身清除細胞活性下降及異常的抑制細胞活性。目前認為免疫介導的損傷是DCM的病因及發病機制。瑞典和法國作者提出DCM就是由於自身抗體或感染啟動性因素侵犯自身免疫導致的進行性心肌損害的結果。病毒性心肌炎的患者和自身免疫性心肌炎動物模型血中所測得的多種自身抗體與臨床DCM心力衰竭病人血清IgG呈高度相似性。抗心肌自身抗體是心肌原發性損傷後的自身抗原的繼發產物。自身抗體又引起並持續加重心肌損害、心室重構。目前研究為止，在DCM患者血清中測到的自身抗體並引起廣泛重視的有抗肌凝蛋白、抗線粒體腺苷載體(ATP/ADP載體)、抗M2抗原抗體、抗α-酮戊二酸脫氫酶支鏈複合物抗體、抗內皮細胞抗體、抗核抗體和抗心肌纖維抗體也與DCM有關。近幾年國內外許多學者，在DCM患者血清中存在抗心肌β1腎上腺能受體(β-AR)和抗M2乙醯膽鹼能受體(M2-R)抗體，並認為它們與DCM的發病有關。DCM病人在早期階段檢測到β-AR抗體，可能是發展為DCM的標誌。血清M2-R抗體水平是DCM診斷的特異性指標。新近認為，人白細胞抗原(HLA)多態性是DCM發生、發展的獨立危險因素，存在於細胞表面的HLA分子形成外來抗原複合物，可導致自身免疫反應。總之，自身免疫過程，引起分子水平上的心肌細胞結構和功能紊亂，可能引起DCM發病的重要機理之一。
3.遺傳因素約20%的DCM有家族性發病趨向，但是比肥厚性心肌病(HCM)少見。家族性DCM主要是常染色體顯性遺傳的基因疾病。肌凝蛋白重鏈(α、β-MHL)基因異常不僅見於HCM，同樣也見於DCM患者。已發現DCM患者心肌組織有胎兒型肌凝蛋白重鏈，這種胎兒型肌凝蛋白的重新表達與DCM發病相關。Mtmtoni指出DCM的致病基因在於肌營養不良蛋白(dystropin)基因缺陷，並突出侵犯心臟，使心肌細胞的膜性細胞支架斷裂，終於形成DCM。在DCM中還發現HLA-DR4及A11、B12等染色體數目增多，且伴有Ts細胞功能低下，是DCM的高危攜帶者。Abelmann等根據多個家族性DCM的研究，認為其遺傳方式有以下3種：①常染色體顯性遺傳，有近50%的外顯率，男女患病相似。②常染色體隱性遺傳，家族中成員沒有或很少有患DCM的，可能發病與環境因素如病毒感染關係密切。③X染色體連鎖遺傳，特點是女性攜帶DCM相關基因，但不發病，患者均為男性。國外資料統計家族性DCM發生率為20%～30%，國內約為8.8%左右。美國報導20%DCM病人至少第一代親屬射血分數減低和心臟增大。英國作者報導對40個DCM家系中236個親屬前瞻性篩選分析資料：從10個家族(25%)中發現25例：DCM病人，家系譜分析絕大多數為顯性遺傳伴變異所致。一般認為DCM癌基因為細胞的管家基因，當發生基因突變、基因擴增、染色體轉座或基因重排等變化時可以誘發某些癌基因的表達異常，其產物發生質或量的改變，導致疾病發生。已知核內癌基因，如c-myc與細胞的分化與增殖密切相關，心肌病動物模型中，心肌c-myc表達增加可能與心肌病發病有關。線粒體DNA(mtDNA)是人體內惟一的核外DNA，編碼呼吸鏈的13種酶亞單位，因此是細胞能量代謝的遺傳控制器。DCM時，心肌鈣離子依賴性ATP酶活力下降，心肌內ATP酶含量減少，mtDNA異常，能量代謝障礙，導致心功能不全，使心肌處於缺氧狀態，從而誘發心肌病。
4.心肌能量代謝失調能量代謝是維持心肌細胞結構和功能正常的基本保證。心肌細胞內能量代謝及提供的高能磷酸鍵直接與膜通道蛋白、收縮蛋白、受體以及蛋白激酶的磷酸化與去磷酸化過程相似，這一過程幾乎涉及心肌細胞內的全部調節和生命功能。心肌病倉鼠(HCM和DCM)心肌內ATP量較同齡對照鼠低28%。直接測定DCM病人心肌內CK活力下降30%～50%，CK合成ATP的底物磷酸肌酸下降60%；磁共振成像(31pNMR)和PET檢測心力衰竭動物CK活性下降，ATP、CK量減少。
最近報導，心肌病心肌線粒體DNA缺失和突變其編譯相應氧化還原酶結構和功能異常導致心肌能量失衡。線粒體心肌病是心肌病的重要類型，可以是HCM或DCM，表現為心肌線粒體結構、數量、功能方面非特異性改變，具有特異性診斷價值的酶、蛋白含量、功能損害、可作為診斷線粒體心肌病的依據。病理狀態下線粒體內鈣離子過度增加，損傷線粒體，鈣離子超載將產生過多的氧自由基，線粒體膜質粒損傷，氧化磷酸化過程受到不可逆損傷。呼吸酶和氧化磷酸化酶鏈異常是線粒體心肌病的重要特徵，心肌病發生、發展中線粒體呼吸鏈內一些底物的轉運和利用障礙起重要作用。叄羧酸循環過程是心肌利用葡萄糖、脂肪等產能的重要場所，任何線粒體鈣內環境失平衡，呼吸鏈酶改變都會導致能量產生、轉運障礙，引起和加重心力衰竭。
5.其他因素近年來資料顯示，慢性心力衰竭患者腎上腺神經系統活性呈局部變化，心臟、腎臟及外周神經腎上腺素活性增高，心臟組織去甲腎上腺素能神經密度減低。DCM的G受體蛋白腺苷環化酶(receptor-Gproteinadenylasecyclase，RGC)複合物常發生明顯變化。嚴重心衰時β1受體密度減少60%～70%，β2受體密度無變化，但是由於β2受體解離，β2受體激動劑反應性下降約30%，抑制性Gi蛋白活性增高30%～40%，β2受體解離也許與Gi蛋白活性增高有關。β受體解離在梗死後心肌病變明顯。β1受體下調、β2受體解離及組織型去甲腎上腺素低下可表現在DCM、梗死後心肌病變和心肌負荷過重所引起的心力衰竭中。RGC系統是藥物調節β腎上腺素能途徑的重要目標。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)及受體、受體後信號通路在心臟病及心室重塑過程中起著十分重要的作用。全身和局部血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是刺激細胞增殖的重要因子。DCM和心肌再構過程中RAS十分活躍。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)明顯減低心肌AngⅡ含量，左心室重量與體積之比縮小，膠原含量減少。血管緊張素Ⅱ受體(ATR)又分為ATlR和AT2R，AT1R又進一步分為AT1a和AT1b兩個亞型。在人的衰竭心臟中，AT1R亞型特異性下調，這與心力衰竭病因相關，DCM心力衰竭AT1R下調，而缺血性心肌病心力衰竭AT1R不下調。
此外，由於營養代謝障礙，如5-羥色胺攝入過多、氧化代謝缺陷和蛋白質的異常、微量元素缺乏、化學物質、抗癌藥物、放射線、重金屬(鈷、銻、鉛等)、代謝障礙產物如尿毒症等等的觸發而引起DCM。
