化合物簡介
基本信息
中文名稱：羅哌卡因;
中文別名：柔匹華卡因；羅哌卡因鹼基; (-)-(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲醯胺;
英文名稱：Ropivacaine
英文別名：RopivacaineHcl/MesylateBase;ROPIVACAINE MESYLATER;Ropivacaine API;Naropine; (S)-ropivacaine；Ropivacaine;(S)-N-propylpiperidine-2-carboxylic acid 2,6-dimethylphenyl amide;(S)-(-)-ropivacaine;L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide;Naropin;ROPACARAINEHCL;
CAS號：84057-95-4
分子式：CHNO
羅哌卡因結構式：
分子量：274.40100
精確質量：274.20500
PSA：32.34000
LogP：3.51730
物化性質
密度：0.95
熔點：144 - 146ºC
沸點：98 °C (13.5018 mmHg)
閃點：201.9ºC
折射率：1.507-1.51
水溶解性：不溶
儲存條件：Store in original container in a cool dark place.
安全信息
海關編碼：2933399090
WGK Germany：3
危險類別碼：R36/37/38
安全說明：S26; S37/39
RTECS號：LK8650000
危險品標誌：Xi
分子結構數據
1、 摩爾折射率：83.98
2、 摩爾體積（cm/mol）：262.7
3、 等張比容（90.2K）：669.0
4、 表面張力（dyne/cm）：42.0
5、 極化率（10-24cm3）：33.29
合成方法
哌啶酸鹽(I)NN(+)-酒石酸拆分，得到L-哌啶酸[L-(Ⅰ)]，然後用五氯化磷轉化為醯氯(Ⅱ)，再和2，6-二甲基苯胺縮合得到化合物(Ⅲ)。最後在碳酸鉀作用下，用溴丙烷烷基化，得到羅哌卡因。
羅哌卡因用途
氨基醯胺類局部麻醉藥。用於外科、產程和手術後鎮痛。
藥理作用
羅哌卡因是第一個純左鏇體長效醯胺類局麻藥，同其他局麻藥一樣，通過阻斷鈉離子流入神經纖維細胞膜內對沿神經纖維的衝動傳導產生可逆性的阻滯，有麻醉和鎮痛雙重效應，大劑量可產生外科麻醉，小劑量時則產生感覺阻滯(鎮痛)僅伴有局限的非進行性運動神經阻滯。加用腎上腺素不改變羅哌卡因的阻滯強度和持續時間。
藥動學
羅哌卡因的pKa為8.1，分布率為141(25℃n-辛醇/磷酸鹽緩衝液pH7.4)。本品的血漿濃度取決於劑量、用藥途徑和注射部位的血管分布。符合線性藥動學，最大血漿濃度和劑量成正比本品經硬膜外的吸收是完全的，呈雙相性，快相半衰期為14分鐘，慢相終末半衰期約為4小時。因緩慢吸收是清除羅哌卡因的限速因子，所以硬膜外用藥比靜脈用藥清除半衰期要長。羅哌卡因總血漿清除率440ml/min。游離血漿清除率為8L/min。腎清除率為1ml/min，穩態分布容積為47L，終末半衰期為1.8小時。羅哌卡因經肝臟中間代謝率為0.4。在血漿中主要和α1-酸糖蛋白結合，非蛋白結合率約6%。當連續硬膜外注射時，可觀察到羅哌卡因總的血漿濃度的增加和手術後α1-酸糖蛋白濃度的增加有關，未結合的(藥理學活性)濃度的變化比總血漿濃度的變化要小得多。羅哌卡因易透過胎盤，相對非結合濃度而言很快達到平衡。與母體相比胎兒體內羅哌卡因與血漿蛋白結合程度低，胎兒的總血漿濃度也比母體的低。羅哌卡因主要通過芳香羥基化作用而充分代謝，靜脈注射後總劑量的86%通過尿液排出體外，其中僅有1%與未代謝的藥物有關。主要代謝物是3-羥基羅哌卡因，其中約37%以結合物的形式從尿液中排泄出來，尿液中排出的4-羥基羅哌卡因、N-去烷基代謝物和4-羥基去烷基代謝物約為1%～3%。結合的和非結合的3-羥基羅哌卡因在血漿中僅顯示可測知的濃度。3-羥基羅哌卡因和4-羥基羅哌卡因有局麻作用，但是麻醉作用比羅哌卡因弱。羅哌卡因在體內沒有消鏇作用的證據。
適應證
主要用於外科手術區域阻滯和硬膜外麻醉及硬膜外術後或分娩鎮痛。
用法用量
外科手術麻醉(1)腰椎硬膜外給藥：外科手術用7.5mg/ml注射液，10～20分鐘起效，持續3～5小時，總劑量可達到113～188mg；也可用10mg/ml注射液，10～20分鐘起效，持續4～6小時，總劑量可達到150～200mg。剖宮產術用7.5mg/ml注射液，10～20分鐘起效，持續3～5小時，總劑量可達到113～150mg。(2)胸椎硬膜外給藥：術後鎮痛用7.5mg/ml注射液，10～20分鐘起效，總劑量可達到38～113mg。(3)區域阻滯：用7.5mg/ml注射液，1～15分鐘起效，持續2～6小時，總劑量可達到7.5～225mg。
急性疼痛控制 (1)腰椎硬膜外給藥 1)大劑量用2.0mg/ml注射液，10～15分鐘起效，持續0.5～1.5小時，總劑量可達到20～40mg。2)間歇注射(足量)用2.0mg/ml注射液，總劑量可達到20～30mg(最小間隔30分鐘)。3)持續滴注(如分娩鎮痛和術後鎮痛)用2.0mg/ml注射液，總劑量可達到12～28mg/h。(2)胸椎硬膜外給藥：持續滴注(如術後鎮痛)用2.0mg/ml注射液，總劑量可達到8～16mg/h。(3)區域阻滯：用2.0mg/ml注射液，1～5分鐘起效，持續2～6小時，總劑量可達到2～200mg。
1.外科手術麻醉(1)腰椎硬膜外給藥：外科手術用7.5mg/ml注射液，10～20分鐘起效，持續3～5小時，總劑量可達到113～188mg；也可用10mg/ml注射液，10～20分鐘起效，持續4～6小時，總劑量可達到150～200mg。剖宮產術用7.5mg/ml注射液，10～20分鐘起效，持續3～5小時，總劑量可達到113～150mg。(2)胸椎硬膜外給藥：術後鎮痛用7.5mg/ml注射液，10～20分鐘起效，總劑量可達到38～113mg。(3)區域阻滯：用7.5mg/ml注射液，1～15分鐘起效，持續2～6小時，總劑量可達到7.5～225mg。
2.急性疼痛控制 (1)腰椎硬膜外給藥 1)大劑量用2.0mg/ml注射液，10～15分鐘起效，持續0.5～1.5小時，總劑量可達到20～40mg。2)間歇注射(足量)用2.0mg/ml注射液，總劑量可達到20～30mg(最小間隔30分鐘)。3)持續滴注(如分娩鎮痛和術後鎮痛)用2.0mg/ml注射液，總劑量可達到12～28mg/h。(2)胸椎硬膜外給藥：持續滴注(如術後鎮痛)用2.0mg/ml注射液，總劑量可達到8～16mg/h。(3)區域阻滯：用2.0mg/ml注射液，1～5分鐘起效，持續2～6小時，總劑量可達到2～200mg。
不良反應
1．過敏反應對醯胺類的局麻藥來說是很少見的。(最嚴重的過敏反應是過敏性休克)。
2．臨床報導常見的不良反應有低血壓、噁心、嘔吐、心動過緩、感覺異常、體溫升高、頭痛、頭暈、尿瀦留、高血壓、寒戰、心動過速、焦慮、感覺減退。
注意事項
1．對本品或本品中任何成分或對同類藥品過敏者禁用。
2．年老或伴有其他嚴重疾患諸如患有心臟傳導部分或全部阻滯、嚴重肝病或嚴重腎功能不全等疾病而需施用區域麻醉的病人應特別注意。為降低嚴重不良反應的潛在危險，在實施麻醉前，應盡力改善病人的狀況，藥物劑量也應隨之調整。
3．由於羅哌卡因在肝臟代謝，所以嚴重肝病應慎用，因藥物排泄延遲，重複用藥時需減少劑量。通常情況下腎功能不全病人如用單一劑量或短期治療不需調整用藥劑量。慢性腎功能不全伴有酸中毒及低蛋白血症的患者發生全身性中毒的可能性增大。
4．硬膜外麻醉會產生低血壓和心動過緩，如預先輸液擴容或使用血管性增壓藥物，可減少這一副作用的發生，低血壓一旦發生，可以用5～10mg麻黃鹼靜脈注射治療，必要時可在2～3分鐘後重複用藥。
5．神經系統的疾病以及脊柱功能不良(如前脊柱血管綜合徵、蛛網膜炎、馬尾綜合徵)和區域麻醉有關，而和局麻藥幾乎無關。
6．區域麻醉的實施必須在人員和設備完善的基礎上進行。用於監測和緊急復甦的藥物和設備應隨手可得。在實施較大劑量麻醉前應先給病人建立靜脈通路。有關臨床醫務人員應進行適當的培訓並能熟悉副作用、全身毒性和其他併發症的診斷和治療。
7．對駕駛和機械操作者的影響 即使沒有明顯的中樞神經系統毒性，局麻也會輕微地影響精神狀態和共濟協調，還會暫時損害運動和靈活性，這些作用與劑量有關。
8．在注射前以及注射期間，應仔細回吸以防止血管內注射。當需要大劑量注射時，如硬膜外麻醉，建議使用3～5ml試驗劑量的含有腎上腺素的利多卡因。如誤入靜脈可引起短暫的心率加快，或誤入蛛網膜下腔可出現脊髓麻醉。在注入標準劑量前及注入中需反覆回吸並注意緩慢注射或逐步增加注射速度(25～50mg/min)，同時密切觀察病人的生命指征並持續與病人交談。如出現中毒症狀，應立即停止注射。如果發生驚厥，必須治療。治療目的是供氧，中止驚厥和維持體循環。必要時可給予面罩供氧來輔助通氣。如果在15～20s內驚厥沒有自動停止，必須靜脈給予抗驚厥藥。靜脈注射100～150mg硫噴妥鈉可快速中止驚厥發作，也可選擇起效緩慢的安定5～10mg靜脈注射。如果出現循環衰竭，必須立即進行心肺復甦，適當的供氧、通氣和維持循環以及治療酸中毒，對搶救生命尤為重要。
9．本品僅供有麻醉經驗的臨床醫生或在其指導下使用；暫不套用於12歲以下兒童。
10．關於孕婦使用羅哌卡因後對胎兒生長的影響尚無臨床試驗，建議慎用。分娩時使用羅哌卡因作為產科麻醉或鎮痛已有充分的實驗報告，未見任何副作用。
11．藥品不含防腐劑只能一次性使用，任何殘留在打開容器中的液體必須拋棄，完整的容器不能再高壓滅菌。
相互作用
1．因為毒性作用是可以累加的，接受其他局麻藥或與醯胺類局麻藥結構相關的藥物治療的病人如同時使用鹽酸羅哌卡因注射液應慎用。
2．羅哌卡因在pH6.0以上難溶，所以在鹼性環境中會導致沉澱。
專家點評
健康志願者靜脈注射羅哌卡因後耐受良好，此藥臨床經驗提示一個良好的安全範圍。硬膜外阻滯中，羅哌卡因單次最高250mg的劑量曾經被使用過，並且可以被很好地耐受。當需延長麻醉時，無論持續注入或重複單次注射都應考慮達到血漿中毒濃度或誘發局部神經損傷的危險。手術麻醉當累積劑量達到800mg時或術後24小時用於鎮痛時，對於成人來說都可以耐受。
羅哌卡因局部浸潤麻醉對術後鎮痛的影響
Sakellaris等將45 例全麻下行腹股溝疝修補術的學齡兒童，依據未行傷口浸潤及於切皮前、縫皮前行傷口浸潤（羅哌卡因3mg/kg）分為3 組，觀察術後疼痛評分及血漿中皮質醇及催乳素的含量變化。發現於切皮前、縫皮前行羅哌卡因傷口浸潤均可減輕術後傷口疼痛, 且鎮痛評分兩者間無顯著性差異；術後3組血漿氫化可的松濃度均升高，但只有對照組具有顯著性差異，術前和術後血漿催乳素濃度在切皮前組和對照組有統計學差異。這提示局部使用羅哌卡因浸潤麻醉能夠降低患兒對手術和術後疼痛的應激反應。在成年人的研究中也得到相似的結果，病人能早期活動，這使得門診疝修補術成為可能。
Johansson 等認為羅哌卡因浸潤膽囊切除傷口，能明顯減少傷口疼痛，延長術後首次要求止痛的時間。國內劉霞等在腹腔鏡膽囊手術中採用羅哌卡因局部浸潤複合全麻，實驗組將0.75 %的羅哌卡因2ml 浸潤每個切口的皮膚和皮下，4ml浸潤筋膜、肌肉、腹膜外間隙和壁層腹膜, 4ml浸潤臍部筋膜以防膽囊牽拉反應；在牽拉、分離膽囊管之前，0.2 %的羅哌卡因4ml 浸潤肝十二指腸韌帶的髒層腹膜，10ml浸潤膽囊床，術畢16ml噴灑上、右和左肝以及膈下間隙，在套管退出之前8ml 噴灑左肝下間隙。對照組中用相同容量的生理鹽水。實驗組在術後能對切口及內臟牽涉痛均收到較好的效果，且方法簡單，易於實施。相似的研究和Meta分析的結果也認為能有效減少術後傷口的疼痛和肩部的疼痛，且沒有局麻藥毒性反應的相關報導。
同樣在開顱手術研究中提示縫皮後使用20ml 0.375%的布比卡因和腎上腺素混合液或者0.75%的羅哌卡因進行頭皮局部浸潤麻醉，和生理鹽水對照組相比，在術後2小時內靜脈鎮痛所需要的嗎啡量均明顯減少，而VAS評分在各個階段均無統計學差異。Karamanlioglu等在甲狀腺手術中皮膚縫合前使用0.75%的羅哌卡因局部浸潤也能明顯降低術後使用鎮痛藥的量，增加病人的滿意度，縮短住院時間。而混合使用羅哌卡因和氯諾昔康比單獨使用二者能起到更好的效果。Rawal等在隆乳手術中使用0.25%和0.5%的羅哌卡因切口處進行病人自控浸潤麻醉鎮痛也取得較好的效果，和口服鎮痛藥相比，切口處自控羅哌卡因局麻鎮痛副作用小，患者鎮痛滿意度高，兩種濃度的羅哌卡因無明顯差異。
中小手術術後切口部位進行局麻藥浸潤鎮痛，能降低術後靜脈鎮痛和口服鎮痛藥的用量且方便易行，但羅哌卡因的用量和不良反應的觀察還需要更多的數據。
羅哌卡因局部浸潤麻醉的毒性觀察
目前並無證據表明術後併發症如切口血腫、切口感染，腹部膿腫，術後出血和胸痛與局麻藥的套用直接相關。
Zink等人將羅哌卡因和布比卡因用於豬的持續股神經阻滯（6小時），分別觀察7天和28天后注射部位肌肉組織的活檢和評分。生理鹽水對照組沒有觀察到肌肉有形態學上的損傷，而羅哌卡因和布比卡因組均發現有肌肉組織的鈣化和壞死，這提示長效局麻藥的持續神經阻滯作用可能會造成肌肉組織的不可逆的損害，但羅哌卡因組的損害要明顯低於布比卡因組。但也有研究認為醯胺類局部麻醉藥包括羅哌卡因能夠降低由脂多糖介導發生的內皮細胞損傷，其機制和激活細胞線粒體的K－ATP離子通道有關，而丁卡因和普魯卡因無此細胞保護作用。
綜上所述，羅哌卡因局部浸潤麻醉，不僅能夠滿足中小手術麻醉的需要，還能為全身麻醉術後提供鎮痛，但其最佳濃度和劑量還需要更多的研究，同時在持續局部鎮痛所觀察到的有關傷口感染和肌肉損傷的影響還有待於進一步的證實。
