神經再生
神經修補技術
神經損傷後,如果沒有經過適當的處理,很容易產生神經瘤,而神經瘤,往往使得受損神經無法重整恢復.為了避免神經瘤的發生及協助受損神經的再生,近年來已發展出不同的神經修補技術.
目前,神經修復重點在於:用何種方法,可以讓神經的再生更為完好.而神經斷裂後的間隙,直接影響了神經的再生與愈後功能的恢復.所以當神經受創後,神經斷裂的間隙距離一定是以選用何種神經接合術來修復神經為最重要的考慮因素之一.神經因外傷或其他原因造成截斷後,有斷端縫合術,神經束縫合術,神經移植術,神經管接合術等四種修補技術.
斷端縫合術,簡單地說,就是將損傷神經乾的兩斷端做一處理,使其有平整面,再於高倍顯微鏡下,將兩斷端的神經外膜及血管對齊,並以縫線穿過兩斷端的神經外膜,將之縫合.如果情況許可,醫師可進一步將損傷神經乾中之神經束群以更顯微的技術縫合,稱為神經束縫合術.而這二種技術,只適用在斷裂長度較短的受損神經.
至於斷裂間距較長的神經損傷,就必須使用自體神經移植手術.腓神經是用來移植他段神經的最佳選擇,因為它有較適合的厚度及長度,再加上此神經內含的神經束,從單一神經束到多重神經束都有,且其分支相當少,所以最適合用在神經移植上.自體神經移植的好處是:在臨床上有良好的愈後率且適用於較長的神經間距,也避免了免疫反應.但此種方法最大的缺點就是:病患常因擔心在取得神經移植段的同時,可能損壞其他部位的功能,所以要取得神經移植段是十分困難的.
因此,神經斷裂間隙較大時,就需考慮施行神經管接合術.簡單地說,就是利用顯微手術將神經兩斷端縫入一個由適當生醫材料製成之圓管的兩端.基本上,這個圓形神經管對神經組織來說就如同一個溫室般,除了可以導引及支持再生神經纖維成長之外,同時也可以將會阻礙神經再生的細胞及其分泌物阻擋在管外.
神經管內神經再生的過程
神經再生的過程是相當複雜的,生物體內神經分布區域的些許差異,就會產生神經再生難易程度的不同.例如,哺乳類動物的神經系統就區分為中樞神經及周邊神經系統.相較於周邊神經,中樞神經的再生就困難了許多.在此僅以具較強再生能力的周邊神經為例,說明生醫材料如何套用於受損神經的修復.
如果我們以前述的圓管來進行大鼠截斷一公分坐骨神經的接合,在管內,我們將可觀察到一連串與神經再生相關的細胞及組織的變化.首先,在圓管接合神經後一天內,管內立刻充滿了由兩斷端神經所分泌出來的淡黃棕色液體.此液體內含有血清及大量的細胞體液,而此液體中則含有許多能夠促進神經元生長的成分,例如昆布氨酸(又名海帶氨酸,laminine),纖維網蛋白(fibronectin)及其他的神經營養因子.
術後一周內,管內將形成一極鬆散的纖維橋,將神經兩斷端接合起來.這纖維橋將提供隨後陸續由神經斷端遷入的纖維母細胞,史旺氏細胞(Schwanncell)及負責神經傳導的軸突一個良好的骨幹.接合後第七天,纖維母細胞開始增生,並從神經兩斷端進入纖維橋中.一旦纖維母細胞進入纖維橋,這些細胞會在圓管內形成一向心形狀的細胞層,包圍著神經兩斷端.十四天后,數層向心形狀排列的纖維母細胞已圍繞著纖維橋的核心區.在此同時,史旺氏細胞也從兩神經斷端進入纖維橋中,而細胞中的基底膜則提供了再生軸突吸附及生長的基礎.一旦軸突由靠近中樞神經處的神經近斷端經過纖維橋到達神經遠斷端時,史旺氏細胞就馬上進行軸突髓鞘化的工作.至此,神經再生的過程已初告完成,再生神經將隨著恢復期,一天天增厚並逐漸成熟.
神經管材料
現在已經有許多不同的生醫材料用來製作神經管,矽膠管就是其中之一.矽膠制神經管具有高生物適應性及透明,高柔軟度等優點,近年來已大量使用於神經再生與修復的研究中.但是,矽膠管極不易被生物體降解.換句話說,就是當矽膠管被植入生物體內用來修復神經後,外科醫師必須進行二次手術將矽膠管取出,否則該矽膠管將會壓迫管內新生的神經組織而產生後遺症.
於是,近年來有不少的研究人員正嘗試發展具可被降解性的生醫材料,如乙二醇和乳酸的聚酯聚合物,來製作神經管,希望當再生的軸突經該神經管的輔助,長入神經遠斷端後,這些可被分解的生醫材料能為生物體吸收,以避免二次手術所造成的傷害.雖然可降解性的神經管有許多優點,但被分解後的生醫材料難免會引發局部組織纖維化,而妨礙了神經的再生.所以在還沒有得到所謂的完美的材料之前,生醫材料在神經再生方面的套用與研發,還要克服許多困難.
中西醫學的配合
為了使神經管中的神經能在較短的時間內,跨過神經間距完成再生,神經管內也可以添加一些能夠刺激神經再生的物質,例如神經生長因子,膠原蛋白,以及昆布氨酸與纖維網蛋白的混合物等.除了西藥之外,一些中藥成分如人參皂甘,也能加強神經生長因子促進神經再生的效果.而且,除了藥物刺激外,物理性的刺激,例如中醫師常用的電針,對神經再生的影響也是個十分有趣的題目
近來發展
近年來,除了單純的利用生醫材料配合不同的刺激源來促進神經再生外,組織工程套用在神經科學技術的開發與套用,也愈受研究界重視,例如以史旺氏細胞與材料結合的概念便十分可行.約在20年前,柏恩奇(RichardP.Bunge)提出了一個假說,質疑是否可將史旺氏細胞從自體神經組織中分離培養,並將此史旺氏細胞回植於受損的神經組織中,以促進神經的再生.
史旺氏細胞對於受損神經中軸突再生的促進作用早已被肯定,除了前述史旺氏細胞可提供基底膜,使再生軸突吸附及生長的基礎外,該細胞經分化後,也將形成神經軸突中與神經傳導相關的重要組織——髓鞘(myelin).於是,研究者便將截斷神經的兩斷端,縫入已事先填入史旺氏細胞之生醫材料製成的神經管中,並藉由史旺氏細胞的刺激來促進神經的再生.而近些年來,一些學者為了更加強史旺氏細胞促進軸突再生的能力,就在神經管中加添了不同的神經營養素,例如腦內營養素及親合神經物質-3等.
藥物促進神經細胞再生方法
這些科學家起初試圖尋找一種能促進神經細胞再生的藥物.他們利用小腦顆粒狀神經元細胞(cerebellargranulecells)和視網膜移植神經細胞(retinalexplant)的細胞培養實驗,試驗了超過四百種小分子(smallmolecule)化合物,意外地發現一些抑制細胞膜上的上皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)訊息(signaling)的化物,例如AG1478和PD168393等,可以促
進神經細胞的再生復原.
他們發現兩種已知會抑制神經突觸(neurite)再生的抑制物,包含來自髓鞘的神經再生抑制分子(myelin-associatedglycoprotein,Nogo-A,oligodendrocytemyelinglycoprotein),和一但神經受損星狀細胞(astrocyte)清除壞死的神經細胞並留下的神經膠質疤內的軟骨膠硫酸鹽蛋白聚醣(chondroitinsulfateproteoglycan),都需要倚靠EGFRsignaling.當這些科學家抑制EGFR的磷酸化活性(kinaseactivity)時,成功地抑制了上述兩種神經再生抑制物.
為了驗證在動物體內也有相同的結果,他們利用這些化合物抑制成年老鼠眼睛周遭的EGFRsignaling,成功地讓老鼠體內受損的視覺神經元細胞再生.事實上,市面已經有現成且通過臨床試驗用於抑制EGFRsignaling的藥物,例如Genentech公司的tarceva藥物已經被美國食物藥品管理局(FDA)核准用於非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer)治療.這些科學家也拿這種藥物做測試,發現這藥物和前述其他化合物一樣具有促進受損神經細胞再生復原的效果.因此無須耗費額外多年時間的研發,醫生可以直接利用這些現成藥物來協助神經受損的病人讓神經細胞再生復原.不過有些科學家持較保守的看法,他們認為人體畢竟比老鼠複雜得多,因此只施用抑制EGFR的藥物也許無法促進神經再生,應該同時使用能促進神經生長的藥物才能看到成效.不過無論如何,神經細胞受損後的再生復原將不在事遙不可及的夢想!
軟骨素酶促進神經細胞再生方法
在今年初,英國科學家發現了一種名為軟骨素酶的細菌酶,這種軟骨素酶能消化脊髓受損組織中的分子,而使部分神經纖維再生.據英國廣播公司2月17日報導,英國劍橋大學的一個研究小組的初步試驗表明,這種軟骨素酶能改善神經的可塑性,提高沒有受損的神經纖維繞開受損部位並生成新連線的潛在能力.研究人員說,目前的研究顯示,將軟骨素酶與康復鍛鍊相結合,使受損脊髓神經再生的效果可能比使用任何單一方法都好,不過這一發現還有待臨床試驗檢驗.皮膚或肌肉裏的神經纖維被截斷或損傷後能再生,但脊髓和腦部中樞神經系統的神經纖維不能自我修復,因為它們被脊髓受損部位形成的疤痕組織封閉,從此與其他神經細胞失去聯繫,導致患者癱瘓或喪失感知能力.負責這項研究的詹姆斯·福西特說:"軟骨素酶給我們帶來兩種希望:一是它能使部分神經纖維再生;二是它能使其他神經發揮那些不能修復的神經纖維的作用.結合康復鍛鍊,我們很有希望最終找到改善癱瘓者生存條件的治療方法."
