摘要
腫瘤靶向治療技術是指在無創或微創條件下以腫瘤為目標, 採用有選擇、針對性較強、患者易於接受、反應小的局部或全身治療, 最終達到有效控制腫瘤, 減少腫瘤周圍正常組織損傷為目的的各種手段的總稱。目前, 腫瘤靶向治療憑藉其特異性與靶向性, 在腫瘤治療中發揮越來越重要作用, 成為腫瘤治療的主攻方向。
療法簡介
腫瘤靶向治療技術按治療原理可分為生物性靶向治療、化學性靶向治療、物理性靶向治療三大類。
藉助於不斷進步的現代科學技術手段，人們對於腫瘤的認識已經深入到細胞、分子和基因水平，對於腫瘤診斷和治療技術的掌握已經不再停留到部位和器官形態學水平，而是結合形態和功能改變，並逐漸向細胞學、分子生物學乃至基因組學分類診斷和治療的方向縱深發展。
與此同時，隨著材料科學、計算機技術、數字成像技術的飛速發展，生物醫學工程技術學與臨床腫瘤學診療技術的結合越來越緊密，從而誕生了許多腫瘤“靶向治療技術”，即針對腫瘤在器官組織、分子水平的靶點不同，可以使用不同的靶向性技術進行靶點治療，在殺滅腫瘤細胞的同時，不損傷或幾乎不損傷其他正常組織細胞。如果把傳統的化療比喻成戰場上的狂轟亂炸，那么靶向治療就是在腫瘤治療中靶點精確的雷射制導。
療法分類
生物性靶向治療
生物性靶向治療中，比較成熟的是過繼性細胞免疫療法。這種療法的理念，是“用人體自身的免疫細胞殺死腫瘤細胞”的原理來治療腫瘤，利用具有殺傷腫瘤細胞活性的細胞來治療腫瘤的同時，能夠增強人體的免疫功能，抑制腫瘤細胞生長。
過繼性免疫效應細胞治療因具有以下的優點而受到人們的重視，為近十多年腫瘤免疫治療中十分活躍的研究領域：
1. 免疫細胞在體外處理，可繞過體內腫瘤免疫障礙的種種機制，從而選擇性地發揮抗腫瘤免疫反應。如新鮮分離的腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）往往缺乏抗腫瘤效應，而在體外一定條件下培養一段時間後可恢復特異性抗腫瘤作用；在體外培養條件下，腫瘤抗原特異性耐受的免疫細胞可被逆轉。
2. 免疫細胞的活化及效應過程往往由一些細胞因子介導，而目前基因工程可大量克隆不同的細胞因子，也可大量克隆腫瘤抗原或多肽，這使體外活化擴增大量的抗腫瘤免疫細胞更為可行方便。
3. 免疫細胞的體外活化擴增可避免一些製劑體內大量套用帶來的嚴重毒副作用，如：IL－2、TNF－α、IL－4、IL－7、IL－12等具有抗腫瘤作用，抗CD3單克隆抗體(MabCD3)的體內套用可激活T淋巴細胞，但這些製劑由於其複雜的多種作用，在體內大量套用可導致嚴重的甚至致死性副作用，這也是這些因子難以被批准臨床使用的重要原因，而在體外操作可避免這些副作用。
4. 目前已能在體外大量擴增自體或異基因的抗腫瘤免疫細胞，其數量大於腫瘤疫苗在體內激活的效應細胞數，一些體外培養的免疫細胞已進入臨床治療試驗。實驗顯示腫瘤疫苗在體內套用可增加體內的腫瘤特異性CTL數量，但到一定時候，體內的CTL到達平台期而不再增加，這主要由體記憶體在的特異性及非特異性免疫調節網路限制了CTL克隆的擴增。而在體外培養可突破此調節網路，大量擴增免疫效應細胞。
該技術經歷了LAK細胞治療、TIL細胞治療、CIK細胞治療、DC-CIK細胞治療、EAAL細胞治療等階段，其臨床療效和特異性逐步提高。
| 細胞免疫治療名稱 | TIL | LAK | CIK | EAAL |
| 起始細胞類型/數量 | 腫瘤浸潤淋巴細胞 | PBMC，3000-5000ML* | PBMC，3000-5000ML* | PBMC，20-100ML |
| 產出細胞主要類型 | CD8+ T細胞 | NK細胞 | CD3+CD56+ T細胞（>50%） | CD8+ T細胞：63.0±24.6% |
| CD4+CD25+ 調節性T細胞 | 無相關報導 | 無相關報導 | 無相關文字報導，口頭報告數據：20-50% | 1.7±1.1% |
| 擴增倍數 | 無相關報導 | 無相關報導 | 1-10倍 | 100-1000倍以上 |
| 產出細胞特異性 | 腫瘤特異 | 非特異 | 非特異 | ND |
| 臨床試驗有效性 | 晚期惡性黑色素瘤消退腫瘤作用可達70% | 血液腫瘤 | 血液腫瘤 | 降低41% 肝癌術後復發危險率 |
| 副作用 | 白化病（自身免疫病） | 無相關報導 | 無相關報導 | 主要為自限性低熱，未見II級以上副作用 |
腫瘤的生物性靶向治療基礎，是機體的免疫系統具有監視和殺傷腫瘤細胞的能力。相比較於傳統的化療和放射治療，生物性靶向治療具有特異性高，副作用小的特點。理論上來說，每一位腫瘤病人都可從生物性靶向治療中獲得益處，並且早期病人由於機體免疫系統尚未受到腫瘤的嚴重影響，對生物性靶向治療的應答較好，療效相對也會加強。而目前生物性靶向治療的對象往往是晚期無法進行其它治療的病人。即使在這些病人群體中，生物性靶向治療所顯現的療效，已足以使其成為繼手術、放化療之後的第四種腫瘤治療手段。
EAAL，是擴增活化的自體淋巴細胞的英文Expanding Activated Autologous Lymphocytes的縮寫，EAAL細胞技術是治療惡性腫瘤和慢性傳染性病毒感染的生物靶向治療方法之一。其技術是從患者自體外周血（20-100毫升）中分離單個核細胞，經過體外刺激擴增培養，使在生理條件下具有殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的殺傷性效應的細胞亞群，主要是CD8+殺傷性T淋巴細胞（CTL，約70%）和自然殺傷細胞（NK，約20%）得到大量擴增和活化，之後經一次或多次回輸給患者。作為細胞過繼性免疫治療方法，可有效針對惡性腫瘤和慢性傳染性病毒感染進行治療。
EAAL療法主要效應細胞為：CD3+CD8+細胞
含腫瘤抗原特異性識別和殺傷的效應細胞，可直接特異性殺傷腫瘤。在一些條件下還可破壞腫瘤基質，抑制腫瘤血管生成。
NK細胞可直接殺傷腫瘤細胞，為非MHC限制性，通過識別腫瘤細胞表面的NK受體而活化，通過釋放殺傷效應分子而發揮抗腫瘤作用。
化學性靶向治療
即分子靶向藥物治療，腫瘤內科學50年來在藥物研製中的發展都是集中在細胞毒性攻擊性的藥物。雖然繼蒽環類（阿黴素、表阿黴素）、鉑類（順鉑、卡鉑）之後又有很多強有力的化療藥物如泰素、泰索帝、開普拓、草酸鉑、健擇等問世並在各個不同的癌腫發揮重要的作用，但其性質仍然屬於不能分辨腫瘤細胞和正常細胞的藥物，臨床套用受到諸多因素的限制。科學家們在不斷探索癌症的分子生物學發病機理時，就意識到如果能夠針對癌症的特異性分子變化給予有力的打擊，將會大大改善治療效果，引發抗癌治療理念的變革。最近幾年，新型分子靶向藥物在臨床實踐中取得了顯著的療效，實踐已表明了分子靶向治療理論的正確性與可行性。把癌症的治療推向了一個前所未有的新階段。
分子靶向治療之所以受到密切關注，並引起研究者不斷探究的興趣，是因為它以腫瘤細胞的特性改變為作用靶點，在發揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的毒副作用。這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明了新的方向。
根據藥物的作用靶點和性質，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類：
1.小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙）；埃羅替尼（Erlotinib,Tarceva）；
2.抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux）；
3.抗HER-2的單抗，如赫賽汀（Trastuzumab,Herceptin）；
4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）；
5.血管內皮生長因子受體抑制劑，如Bevacizumab(Avastin）；
6.抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）；
7.IGFR－1激酶抑制劑，如NVP－AEW541；
8.mTOR激酶抑制劑，如CCI－779；
9.泛素－蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib；
10.其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙醯化酶（HDACs）抑制劑等。
進入二十一世紀後的抗腫瘤藥物研發戰略是在繼續深入發展細胞毒性藥物的基礎上同時逐漸引入分子靶向性藥物的開發。迄今為止，很多靶向藥物已經在臨床起了極其重要甚至是奇蹟般的作用。有些已經按照循證醫學的原則進入了國際腫瘤學界公認的標準治療方案和規範。更多、更有希望的藥物也在快馬加鞭地研製和早期臨床試驗中。所有這些都使我們有理由相信，目前腫瘤的藥物治療正處於從單純細胞毒性攻擊到分子靶向性調節的過度時期，應是前程無量。
為達到這一目的，我們需更多地了解靶向藥物極其治療的分子生物學基礎；了解大多數實體腫瘤都有多靶點、多環節調控過程的特點；了解目前的轉化性研究還遠遠未能解釋所發生的一切臨床現象；了解各個民族、性別，各種環境、條件都可能對治療有不同的反應。
物理性靶向治療
1. 冷凍治療
A．氬氦超導手術治療系統（cryocareTM targeted cryoablation therapy，又稱氬氦刀）
氬氦刀是一種適應證甚廣的消融治療技術，自1998年以來，美國已有100多家醫院，中國有80餘家單位裝備了氬氦刀設備，它可對多種腫瘤施行精確冷凍切除，並且在肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎腫瘤、乳腺癌等治療領域取得了突破性的進展。手術中冷凍適用於幾乎所有實質性腫瘤，與射頻等其他消融方法不同，氬氦刀冷凍既能治療小腫瘤，也能治療體積較大的（直徑大於5cm）、數目較多的腫瘤；由於血管內血流的釋熱作用，冷凍不易引起大血管損傷，以至於也可以治療大血管附近的，不能手術切除的腫瘤。
據2007年11月第14屆世界冷凍治療大會統計，中國使用美國CryocareTM氬氦刀冷凍治療的腫瘤例數已達11000例，其中完成500例以上的單位有10餘家，部分醫院已經達4000例，病種30餘種，中國是全世界治療肝癌和肺癌最多的國家。
2． 熱療技術
A．射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）
射頻是一種頻率達到每秒15萬次的高頻振動。人體是由許多有機和無機物質構成的複雜結構，體液中含有大量的電介質，如離子、水、膠體微粒等，人體主要依靠離子移動傳導電流。在高頻交流電的作用下，離子的濃度變化方向隨電流方向為正負半周往返變化。在高頻振盪下，兩電極之間的離子沿電力線方向快速運動，由移動狀態逐漸變為振動狀態。由於各種離子的大小、質量、電荷及移動速度不同，離子相互磨擦並與其它微粒相碰撞而產生生物熱作用。由於腫瘤散熱差，使腫瘤組織溫度高於其鄰近正常組織，加上癌細胞對高熱敏感，高熱能殺滅癌細胞，而副作用不發生。
B．微波消融(microwave ablation，MWA)
微波消融從原理上與射頻消融類似。微波可使靶組織分子耦極被震盪和鏇轉而產熱,結果導致熱凝固。組織熱變性的主要機制是水分子鏇轉,這種鏇轉隨著超高速微波(2450MHz)電場交替進行。微波從電極的遠端發射出, 產生2.0-3.0cm範圍的高溫區，在癌灶組織內可形成梭形固化灶。在活體內,微波的傳導不需要依賴組織的導電性,受組織炭化及脫水的影響小,因此MWA比RFA的消融範圍更大,且腫瘤內的溫度足夠高,消融時間更短,腫瘤滅活更完全。另外，與射頻消融相比，MWA受血流灌注引起的冷卻效應的影響較小,對於靠近血管的腫瘤靶區，也能做到均勻滅活。且多個微波能量源可同時套用,不會出現射頻消融過程中的相互干擾現象,因而能在短時間內達到更大的消融範圍。
C．間質內雷射治療(interstitial laser therapy，ILT)
雷射消融治療（ILT）同樣是以熱效應消滅腫瘤病灶的。此技術是以光學或接近紅外線波長的高能量光束在組織內散射而轉變成熱，時間通常長於RFA，可以超過1小時。目前國內外生產的雷射管消融範圍較小，處於臨床探索中，較少進入臨床使用。
D．高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasoundablation，HIFU)
高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound）簡稱HIFU，它能夠將超音波束聚焦從而使靶組織生熱致其消融，而不損傷周圍健康結構的一種治療技術。HIFU可用於治療很多良性和惡性腫瘤的治療，如子宮肌瘤，乳腺癌、骨和軟組織腫瘤等。
3. 放射性核素治療
精確靶向外放射治療技術
A． x-刀、γ-刀、3D-CRT、IMRT
放射治療技術在20世紀末出現了質的飛躍，主要體現在立體定向放射外科(SRS)、立體定向放射治療(SRT)、三維適形放射治療(3D-CRT) 和調強放射治療(IMRT) 技術的臨床套用，使在近一個世紀中一直處於腫瘤治療輔助地位的放療手段在腫瘤治療中的作用和地位發生了根本轉變。我國在引進瑞典頭部r-刀和歐美x-刀以及三維適形放射治療技術的臨床套用過程中，開創了中國模式的頭、體r(x)-刀的新局面。這一技術的臨床套用較為廣泛，取得了較好的效果，受到了國內外同道的高度關注。
B．影像引導放射治療(IGRT)技術
IGRT即4D放射治療，以及正在研發的生物影像誘導放射治療，等等。IGRT目前在已開發國家發展很快，如賽博刀，Tomotherapy，等。
賽博刀(CyberKnife，射波刀)是一種新型影像引導下腫瘤精確放射治療技術，由美國Stanford大學醫學中心腦外科JohnAdler等與Accuray公司合作研發，1994年投入使用，1997年Adler教授首次介紹其臨床套用。它是一種立體定向治療機，整合了影像引導系統、高準確性機器人跟蹤瞄準系統和射線釋放照射系統，可完成任何部位病變的治療。將一個能產生6MV-X線的輕型直線電子加速器安放在一個有6個自由度的機械臂上，通過運算X線攝像機及X線影像處理系統所得的低劑量三維影像來追蹤靶區位置，執行治療計畫，以準確劑量的放射線來“切除”腫瘤。
螺鏇斷層放射治療(Tomotherapy) 由美國韋斯康星大學麥迪遜分校發明，是影像介導的三維調強放射治療,它將直線加速器和螺鏇整合起來,使治療計畫、患者擺位和治療過程融為一體，它能夠治療不同的靶區,從立體定向治療小的腫瘤到全身治療,均由單一的螺鏇射線束完成，通過每次治療所得的兆伏圖像,可以觀察到腫瘤劑量分布及在治療過程中腫瘤的變化,及時調整靶體積的治療計畫。有著常規加速器放療所無法比擬的優勢,為放射治療醫師開闢了一個新的治療平台,在調強放射治療發展史上占有重要地位。
C．放射性粒子植入間質內照射治療
臨床套用的放射性粒子主要是125I和103Pd,分別代表著低劑量率和中劑量率輻射,在放射物理和放射生物學上各有特點。植入放射性粒子的過程,要求在影像指導下完成,符合IGRT要求，放射性粒子一次性植入,達到單次劑量治療的效果。
隨著粒子植入治療計畫系統不斷提高與完善,劑量學要求逐步明確,植入治療設備不斷改進,20年來放射性粒子臨床套用不斷拓寬領域,充分說明放射性粒子在臨床套用中的作用與地位，美國，德國，日本的放療專家都承認放射性粒子最好的適應證應當是前列腺癌低危組的病例,其長期療效與根治手術或外照射相似,但副作用特別是性功能障礙的發病率較低,治療時間短,手術方法簡便更受病人歡迎。
在擴大放射性粒子治療的適應證方面,放射腫瘤專家與外科專家首先用放射性粒子治療非小細胞肺癌,我國胸外科專家已經在治療非小細胞肺癌方面取得相當滿意的結果，放射性粒子植入治療肝癌(原發性肝癌及轉移性肝癌)、胰腺癌、軟組織肉瘤、骨腫瘤、早期乳腺癌等都在臨床試驗中得到一定的經驗和療效。國內外近年來通過內窺鏡對空腔臟器腫瘤進行粒子植入的試驗，國內進行支架攜帶或捆綁放射性粒子植入腔道腫瘤(食管、支氣管)的試驗,都在探索中發展。
4. 光動力學治療
光動力學療法（photodynamic therapy，PDT）是雷射、光導、光信息處理、生物光化學與現代醫學有機結合的產物，是利用光敏劑和雷射對病變細胞選擇性光化學破壞而對周邊影響小的一種技術，其主要抑瘤機制之一為誘導腫瘤細胞凋亡，且可避免多藥耐藥，具有微創、靶向、廣譜、可重複、靈活等優點。早在4000 年前古埃及，人們就發現補骨脂靈加紫外線照射可治療皮膚白斑。
1976 年Kelly 等套用血卟啉衍生物治療膀胱腫瘤獲得成功，標誌著現代臨床PDT 的開始。世紀之交，光敏劑Photofrin與Diomed半導體雷射器獲美國FDA 批准，歐、亞洲10 余個國家也先後批准PDT 常規用於食管癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌、皮膚癌等治療。隨著PDT 與影像技術（尤其介入）結合，其套用範疇更擴展至肝癌、胰腺癌、膽管癌、胸腹腔種植瘤等。
5. 介入治療
惡性腫瘤的血管介入治療是在X線設備的監視下，將抗腫瘤藥物和(或)栓塞劑經導管注入腫瘤營養動脈，對腫瘤病變進行治療。近10年來，由於導管器械、影像設備的發展，造影劑的不斷更新及種類增多，尤其是隨著微導管的套用增多，栓塞劑套用經驗積累，介入技術不斷提高，超選擇性腫瘤供血動脈內靶向插管灌注化療和栓塞治療成為臨床的常規工作。同時，該項技術創傷小，操作簡便，因而得到迅速發展，提高了這種治療方法的有效率，延長了腫瘤患者的生存期。局部藥物注射治療技術，例如小肝癌經皮酒精注射，經皮肝穿刺注射碘化油加化療藥物治療肝臟腫瘤，復發或殘留病灶行無水酒精、乙酸、熱鹽水注射都在臨床常規開展，費用低廉，效果顯著。
6. 電化學技術
電化學治療疾病已有近百年歷史。1983 年Nordenstrom首先提出生物閉合電路和血管間質閉合電路學說，並制定直流電治療腫瘤的一整套規程。1987 年辛育齡率先開展電化學治療(electrochemicaltherapy; ECT)的基礎與套用研究。ECT 是在腫瘤組織內插入鉑金電極針，連線至直流電治療儀，接著組織發生電解、電滲、電化學反應，從而改變並破壞腫瘤微環境、相繼發生系列導致細胞死亡的生物學效應。ECT 適用於體表和內臟腫瘤，尤其對食管癌術後吻合口惡性狹窄療效較好，腦膜瘤及膠質瘤也可慎重使用ECT
