病因
確切的病因至今未明。實驗研究發現,多種致病原,如細菌、病毒、衣原體、螺鏇體等均可引致不同動物RA樣病徵。臨床也可見到部分RA發生於某些感染之後,如結核桿菌、奇異變形桿菌、鏈球菌、EB病毒、衣原體感染等。在病人血清或滑膜液中可發現相應抗原的抗體效價升高,但尚未確定其致病抗原或致病抗原成分。雖如此,仍不排除感染因子在RA起病中的重要作用。
RA發病有家族聚集現象,單卵攣生遠較雙卵攣生髮病率高;類風濕因子(RF)陽性RA的病人,HLA-DR-4占60%-70%,而RF陰性RA則以DR-1型多見。進一步研究發現,RA病人等位基因編碼的HLA-DRß鏈第三高變區70-74胺基酸序列有共同分子族(抗原決定族),其胺基酸序列為:谷氨酸-賴氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸。此抗原決定簇被稱為RA表位(shared epitope),可能是RA易感人的遺傳基礎。
RA發病常與受寒、受潮、外傷、精神刺激等因素相關,這些因素可能是RA發病的誘因,而非病因。
總之,RA病因是複雜的,可能是易感寬宿主與多種致病因素相互作用的結果。
發病機制
致病抗原侵入關節之後,在RA易感人可引發滑膜關節炎及關節外一系列病變。
細胞免疫反應:
入侵抗原被滑膜細胞(A型細胞,樹突樣細胞、巨噬細胞等)吞噬、加工、處理,在細胞表面表達 II類抗原受體,並將抗原信息傳遞給T淋巴細胞,激活T淋巴細胞,使之釋放出多種可溶性介質(表1)。如白介素-1、腫瘤壞死因子(TNF)等。這些介質進一步促進滑膜增生、誘導滑膜細胞產生膠原酶和前列腺素E2(PGE2)等使炎症反應加劇。有些單核細胞因子可促使關節軟骨退變、抑制蛋白多糖合成,使骨鈣吸收增加,導致關節軟骨萎縮破壞
表1 RA滑液中主要細胞因子
細胞因子
細胞來源
白介素-1
白介素-6
TNF
GM-克隆刺激因子
肥大細胞生長因子
轉化生長因子B(TGF-B)
克隆刺激因子(CSF)
白介素-8
巨噬細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞、T細胞
成纖維細胞、巨噬細胞、T、B細胞
巨噬細胞?、T淋巴細胞
巨噬細胞、T淋巴細胞、血管內皮細胞
巨噬細胞、T淋巴細胞、軟骨細胞、成纖維細胞
成纖維細胞
巨噬細胞、中性粒細胞、軟骨細胞
體液免疫反應:
侵入滑膜的致病抗原,在激活T淋巴細胞的同時,也可激活B淋巴細胞,使B細胞轉化為漿細胞,合成多克隆抗體,包括抗免疫球蛋白抗體,即RF因子。RF是在滑膜中形成的,包括IgG-RF,IgA-RF及IgM-RF等。它們是關節及關節外損傷的重要因子,其中,IgG-RF本身兼有抗原與抗體二種生物特性,它刺激B細胞合成IgM及IgA型RF,其本身又易形成二聚體或多聚體,易被吞噬細胞吞噬形成RA細胞(Regocytes cell),在關節腔內形成免疫復體,通過經典途徑激活補體,激活激肽系統增加血管通透性,激活巨噬細胞釋放多種免疫介質,如白細胞趨化因子,促使中性粒細胞在關節腔內集聚,釋放溶酶體酶、膠原酶及超氧陰離子等炎性介質,使滑膜細胞產生蛋白溶解酶類,金屬蛋白酶類及前列腺素等,加強炎症反應,最終引致結締組織和關節軟骨大分子分解,關節結構破壞及纖維結締組織增生。
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