背景
甲磺酸阿帕替尼片經過近十年的研究，由李進教授和解放軍南京八一醫院秦叔逵教授共同牽頭，38個醫療中心共同參與研發的阿帕替尼是中國“十一五”“十二五”重大新藥創製專項之一。
據了解，重大新藥創製科技重大專項自2008年啟動實施以來，已累計獲得新藥證書83件，臨床批件118件，完成超過200餘項藥物大品種技術改造，有效促進了生物醫藥產業快速發展。
藥用價值
衛計委網站訊息指出，阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標準化療失敗後，明顯延長生存期的單藥。同時，該藥是胃癌靶向藥物中唯一一個口服製劑，可有效提高患者治療的依從性，並明顯減低治療費用。適應症
本品單藥適用於既往至少接受過2種系統化療後進展或復發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。患者接受治療時應一般狀況良好。用法用量
甲磺酸阿帕替尼片推薦劑量：850mg，每日1次。
服用方法：口服，餐後半小時服用（每日服藥的時間應儘可能相同），以溫開水送服。療程中漏服阿帕替尼的劑量不能補充。
治療時間：連續服用，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。
肝腎功能不全患者的用藥：
目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關數據，建議肝腎功能不全患者應根據臨床情況和實驗室檢查指標在醫師指導下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。
劑量調整：
在本品使用過程中應密切監測不良反應，並根據需要進行調整以使患者能夠耐受治療。阿帕替尼所致的不良反應可通過對症治療、停藥和調整劑量等方式處理。臨床研究中劑量調整多發生在第2、3個周期（28天為一周期）。
當患者出現3/4級血液學或非血液學不良反應時，建議暫停用藥（不超過2周）直至狀態緩解或消失，隨後繼續按原劑量服用。若2周后不良反應仍未緩解，建議在醫師指導下調整劑量：（1）第一次調整劑量：750mg，每日一次；（2）第二次調整劑量：500mg，每日一次（關於劑量調整方法請參考下面表1及後續的“注意事項”）。如需要第三次調整劑量，則永久停藥。
對於出現胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開、瘺、重度出血、腎病綜合徵或高血壓危象的患者，應永久性地停用本品。尚需進一步確診的中到重度蛋白尿或臨床尚未控制的重度高血壓患者，應暫時停止使用本品。擇期手術之前，應暫緩本品使用（見“注意事項”）。
藥理毒理
藥理作用
作用機制：本品為一種小分子血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成。動物研究表明本品可明顯抑制多種小鼠腫瘤模型的腫瘤生長。毒理研究
長期毒性：大鼠26周長期毒性研究（5,15,50mg/kg/天）顯示本品無毒性反應劑量為5mg/kg（雌鼠）和15mg/kg（雄鼠）。毒性反應劑量為15mg/kg（雌鼠）和50mg/kg（雄鼠）。毒性反應包括雄性大鼠白細胞升高及提前出現早期慢性進行性腎病樣的形態學改變；雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降級肝腎功能的輕度改變，除切齒的改變未能完全恢復外，其他改變在停藥後基本恢復；犬39周長期毒性研究（20,60,120mg/kg/天）顯示，僅20mg/kg1條雄性犬精子生成障礙，其它均未見藥物相關性的變化，恢復期也未見異常改變，劑量≤20mg/kg為安全劑量。遺傳毒性：鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗顯示本品無遺傳毒性。
生殖毒性：SD大鼠於妊娠第6-15天灌胃給予本品16mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發育延遲並有致畸效應，但無母體毒性。對胚胎-胎仔無毒性作用的劑量為4mg/kg。
本品尚未進行致癌性研究。
不良反應
甲磺酸阿帕替尼片有關甲磺酸阿帕替尼套用於晚期胃癌的不良反應信息主要來自一項3期、多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗（n=267）。受試者均為二線化療失敗的晚期胃癌患者，試驗中排除了ECOG（東部腫瘤協作組織）體力狀態評分為2分及以上患者、有胃腸道出血傾向的患者、藥物不可控制的高血壓患者、凝血功能異常患尿蛋白陽性患者、膽紅素≥1.25倍正常值上限的患者、4周內進行過大手術傷口未癒合的患者。176例患者服用850mgqd治療。72%的受試者接受了2個周期或以上的治療（28天為一個周期）。試驗組和安慰劑組不良反應（根據美國國家癌症研究所通用不良反應分級標準NCI-CTCAE3.0判斷）發生率分別為92.05%和71.43%，3/4級不良反應的發生率為51.7%和24.18%。常見不良反應（發生率≥5%）中，試驗組與對照組發生率有統計學差異的不良反應包括血液學毒性（白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少）和非血液學毒性（蛋白尿、高血壓、手足綜合徵、乏力、聲音嘶啞）。試驗組與對照組的嚴重不良反應發生率分別為6.25%和6.59%，常見的嚴重不良反應均為上消化道出血。
另外一項在二線治療失敗的晚期胃癌中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的2期臨床研究（n=141）提供了支持數據。該研究中接受850mgqd治療的受試者共47例。研究人群基線特徵與3期相似。850mgqd組有35例患者接受了2個周期或以上的治療（28天為一個周期）。850mgqd組和安慰劑組不良反應（根據NCI-CTCAE3.0判斷）發生率分別為78.72%和56.25%，3/4級不良反應發生率分別為34.04%和16.67%。
特別關注的不良反應
血壓升高：在阿帕替尼治療胃癌的3期臨床研究中，試驗組共62例（35.23%）患者出現血壓升高，其中8例為3級血壓升高，未發生4級血壓升高；安慰劑組有5例出現血壓升高（5.49%），均為1/2級，無3/4級血壓升高發生，兩組均未出現高血壓危象。發生血壓升高的患者大多在服藥後2周左右發生，多數患者一般可通過合併使用降壓藥使血壓升高得到良好控制。
蛋白尿：在3期臨床研究中，試驗組共78例患者（44.32%）出現蛋白尿，其中4例為3級，未發生4級蛋白尿；安慰劑組共15例患者（16.48%）出現蛋白尿，均為1/2級，無3/4級蛋白尿發生。蛋白尿一般在服藥後3周左右發生，可通過暫停給藥或劑量下調而緩解。
手足綜合徵：在3期臨床研究中，試驗組共49例患者（27.84%）發生手足綜合徵，其中15例為3級，未發生4級手足綜合徵。安慰劑組有1例患者（1.10%）發生2級手足綜合徵。手足綜合徵多在服藥後3周左右發生，對症治療可減輕。
出血：在3期臨床研究中，觀察到的出血症狀包括消化道出血、嘔血、咯血、大便潛血、尿潛血、皮膚出血點、肝轉移灶破裂大出血等。試驗組和對照組出血的發生率分別為19.89%、24.18%，中重度出血發生率分別為3.41%、7.69%。發生大便潛血的患者一般在服藥後第1周期內發生。
心臟毒性：在3期臨床研究中，試驗組和安慰劑組分別發生5例（2.84%）和1例（1.10%）心電圖異常，包括竇性心動過緩、部分ST-T改變、心率減QT間期延長、急性心肌梗塞等。
肝臟毒性：在3期臨床研究中，肝臟毒性包括服藥後轉氨酶、膽紅素、鹼性磷酸酶、r-谷氨酸轉肽酶、乳酸脫氫酶升高等，試驗組與安慰劑組發生情況無顯著差別。肝酶異常多數在服藥後第2周期開始發生。
禁忌
對任何成份過敏者應禁用；對於有活動性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術後30天內、藥物不可控制的高血壓、3-4級心功能不全（NYHA標準）、重度肝腎功能不全（4級）患者應禁用。注意事項
出血：VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的危險。在阿帕替尼的2、3期臨床研究中，排除了有胃腸道出血傾向的患者，未發現相對安慰劑組明顯增加出血的風險。但仍應提醒臨床醫生用藥時密切關注。對合併用華法林抗凝的患者應常規監測凝血酶原時間（APTT）和國際化標準化比率（INR），並注意臨床出血跡象，一旦發生出血跡象，應及時停藥。
對於重度（3/4級）出血的患者，建議暫時停藥；如恢復用藥後再次出現重度（3/4級）出血，可下調一個劑量後繼續用藥（參見：用法用量），如不良反應仍持續，建議停藥。
凝血功能異常（APTT＞1.5×ULN或INR＞1.5）的患者未被納入阿帕替尼臨床研究中，因此尚不明確本部分人群使用阿帕替尼的風險。凝血功能異常患者應慎用，服用期間應嚴密監測凝血酶原時間和國際標準化比率，一旦出現嚴重（3/4級）異常，建議暫停用藥；如恢復用藥後再次出現嚴重（3/4級）異常，可下調一個劑量後繼續用藥（參見：用法用量），如不良反應仍繼續，建議停藥。
心臟毒性：臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可能會引起心電圖異常，包括QT間期延長或竇性心動過緩。應慎用於已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。
用藥期間應注意嚴密監測心電圖和心臟功能。如發生3/4級不良反應，建議暫停用藥；如恢復用藥後再次出現3/4級不良反應，可下調一個劑量後繼續用藥。如不良反應仍繼續，建議停藥。對於出現3-4級心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分數＜50%的患者建議停藥。
肝臟毒性：臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起一過性轉氨酶升高或總膽紅素升高。原有血清轉氨酶和總膽紅素升高的患者應慎用。尚未在肝功能不全人群中進行研究，既往有肝功能不全患者當服用阿帕替尼時應謹慎和密切監測（建議在用藥最初的兩個月內定期如每2周檢測一次肝功能）。重度肝功能不全患者禁用。當患者發生3/4級轉氨酶和總膽紅素升高時，建議暫停用藥，同時需監測血清轉氨酶級總膽紅素直至其水平明顯下降後可恢復用藥；如恢復用藥後再次出現3/4級不良反應，可下調一個劑量後繼續服用
