關於基因工程
歷史人類基因工程走過的主要歷程怎樣呢？1866年，奧地利遺傳學家孟德爾神父發現生物的遺傳基因規律；1868年，瑞士生物學家弗里德里希發現細胞核記憶體有酸性和蛋白質兩個部分。酸性部分就是後來的所謂的DNA；1882年，德國胚胎學家瓦爾特弗萊明在研究蠑螈細胞時發現細胞核內的包含有大量的分裂的線狀物體，也就是後來的染色體；1944年，美國科研人員證明DNA是大多數有機體的遺傳原料，而不是蛋白質；1953年，美國生化學家華森和英國物理學家克里克宣布他們發現了DNA的雙螺鏇結果，奠下了基因工程的基礎；1980年，第一隻經過基因改造的老鼠誕生；1996年，第一隻克隆羊誕生；1999年，美國科學家破解了人類第 22組基因排序列圖；未來的計畫是可以根據基因圖有針對性地對有關病症下藥。
人類基因組研究是一項生命科學的基礎性研究。有科學家把基因組圖譜看成是指路圖，或化學中的元素周期表；也有科學家把基因組圖譜比作字典，但不論是從哪個角度去闡釋，破解人類自身基因密碼，以促進人類健康、預防疾病、延長壽命，其套用前景都是極其美好的。人類10萬個基因的信息以及相應的染色體位置被破譯後，破譯人類和動植物的基因密碼，為攻克疾病和提高農作物產量開拓了廣闊的前景。將成為醫學和生物製藥產業知識和技術創新的源泉。美國的貝克維茲正在觀察器皿中的菌落，他曾對人類基因組工程提出警告。
基因工程
克隆羊我們先從生物工程談起。生物工程又稱生物技術，是一門套用現代生命科學原理和信息及化工等技術，利用活細胞或其產生的酶來對廉價原材料進行不同程度的加工，提供大量有用產品的綜合性工程技術。
生物工程的基礎是現代生命科學、技術科學和信息科學。生物工程的主要產品是為社會提供大量優質發酵產品，例如生化藥物、化工原料、能源、生物防治劑以及食品和飲料，還可以為人類提供治理環境、提取金屬、臨床診斷、基因治療和改良農作物品種等社會服務。 生物工程主要有基因工程、細胞工程、酶工程、蛋白質工程和微生物工程等5個部分。其中基因工程就是人們對生物基因進行改造，利用生物生產人們想要的特殊產品。隨著DNA的內部結構和遺傳機制的秘密一點一點呈現在人們眼前，生物學家不再僅僅滿足於探索、提示生物遺傳的秘密，而是開始躍躍欲試，構想在分子的水平上去干預生物的遺傳特性。
美國的吉爾伯特是鹼基排列分析法的創始人，他率先支持人類基因組工程 如果將一種生物的DNA中的某個遺傳密碼片斷連線到另外一種生物的DNA鏈上去，將DNA重新組織一下，不就可以按照人類的願望，設計出新的遺傳物質並創造出新的生物類型嗎？這與過去培育生物繁殖後代的傳統做法完全不同，它很像技術科學的工程設計，即按照人類的需要把這種生物的這個“基因”與那種生物的那個“基因”重新“施工”，“組裝”成新的基因組合，創造出新的生物。這種完全按照人的意願，由重新組裝基因到新生物產生的生物科學技術，就被稱為“基因工程”，或者稱之為“遺傳工程”。
生物技術藥與基因工程藥物
生物技術藥生物技術藥是指採用DNA重組技術或其他創新生物技術生產的治療藥物。如，細胞因子、纖溶酶原激活劑、重組血漿因子、生長因子、融合蛋白、受體、疫苗和單抗、幹細胞治療技術等。 生物技術藥物是生物經濟的重要載體。可以醫病。生物技術藥物包括細胞糰子、重組蛋白質藥物、抗體、疫苗和寡核苷酸藥物等，主要用於防治腫瘤、心血管疾病、傳染病、哮喘、糖尿病、遺傳病、心腦血管病、類風濕性關節炎等疑難病症，在臨床上已經開始廣泛套用，為製藥工業帶來了革命性的變化。我國自1986年實施“863”計畫以來，生物技術藥物的研究、開發和產業化獲得了飛速發展。
生物技術生物技術屬於當今國際上重要的高技術領域，被認為是21世紀科學技術的核心力量。生物技術從廣義的角度來說，就是人類對生物資源的利用、改造並使之為人類自身服務。縱觀生物技術發展歷史，也是由簡單到複雜，由傳統到現代的發展過程，經歷了三個重要的歷史時期。
傳統的生物技術階段—釀酒與制醋
早在公元前幾千年就有了釀酒和制醋的生產工藝，簡而言之，傳統生物技術階段就是釀造技術。很長時間內人們都不知道這些技術的內在原因。直到發明了顯微鏡，人類知道自然界有微生物的存在，才明白釀酒與制醋和微生物以及發酵之間的關係。從19世紀末到20世紀30年代，陸續出現了許多產品的工業發酵。當然這只是早期的生物技術運用到實際生產中去，並非完全套用到醫藥行業中來。
近代生物技術階段—微生物發酵技術
20世紀40年代，由於第二次世界大戰的爆發，急需療效好而毒副作用小的抗細菌感染藥物。1941年，美國和英國合作開發研究了英國人Fleming發現的，並於1940年經Florey及Chain等所提取、經臨床證明具有卓越療效和低毒性的青黴素。經過大量研究工作後，終於在1943年把要花費大量勞動力（從清洗、裝料、滅菌、接種、培養到出料等過程）和占用大量空間（生產1kg含量為20%的青黴素要用約8萬個1L的培養瓶，產品的價格非常昂貴）的表面培養法，改進為生產率高、產品質量好、通入無菌空氣進行攪拌發酵的沉沒培養法，發酵罐的體積最初達5m³，產品的產量和質量大幅度提高，生產效率明顯提高，成本顯著下降。這個生物技術為發酵工業帶來了革命性的變化，並由此展開了微生物發酵技術主導的近代生物製藥技術。此後，一些抗生素相繼問世，醫藥工業也得到了蓬勃發展。直到今天，我們吃的維生素、紅黴素、潔黴素等，注射用的青黴素、鏈黴素、慶大黴素等就是用不同微生物發酵方法製得的。醫藥上已套用的抗生素絕大多數來自微生物，每個產品都有嚴格的生產標準。
現代生物技術階段—基因工程制歷史
1953年，隨著DNA雙螺鏇結構的發現，人們越來越多地認識了DNA的內部結構。此後的20年中，在科學家的努力下，又湧現出了一系列與DNA有關的新發現和新突破，同時人體遺傳機制的秘密也逐步被人類所了解。特別是當人們了解到DNA-RNA-蛋白質轉變的一系列過程之後，科學家不再僅僅滿足於探索、提示生物遺傳的秘密，而是開始逐步探索干預生物遺傳特性的方法。 1974年美國的Boyer和Cohen首次在實驗室中實現了基因轉移，為基因工程開啟了通向現實的大門；1975年Kohler和Milstein建立了單克隆抗體技術；世界上第一批重組DNA分子誕生於1972年；1973年幾種不同來源的DNA分子裝入載體後被轉入到大腸桿菌中表達，標誌著基因工程正式登上歷史舞台。現代生物技術的發展為生物製藥提供了重要的研究手段。
生物技術製藥就是採用現代生物技術，可以人為地創造一些條件，藉助某些微生物、植物或動物來生產所需的醫藥品，通過一些科技手段讓基因完全按照我們的意願發揮生物學功能。生物技術套用到醫藥領域不僅擴大了疑難病症的研究範圍，而且很好地控制了原來威脅人類健康的重大疾病。目前全世界的藥品已有一半是通過生物合成的，特別是合成分子結構複雜的藥物時，生物方法不僅比化學合成法簡便，而且有更高的經濟效益。而真正給現代醫藥行業帶來重大變革的還是基因工程藥物的產生，基因工程藥物是現代生物技術和製藥工業完美結合的產物。
1977年，美國加利福尼大學的遺傳學家博耶等人，利用基因重組技術，在大腸桿菌中製造出了5毫克的人生長激素抑制因子。如果用傳統的技術從羊腦中提取5毫克生長激素抑制因子，需要用50萬個羊腦。而用基因工程方法生產這一激素只需要50L大腸桿菌培養液。基因工程製藥不僅給我們帶來技術上的突破，還帶來了難以估計的經濟效益。
1921年，29歲的班廷和22歲的拜斯特經過兩個多月的艱苦奮戰，終於從狗的胰腺中提出了胰腺抽提液，注射這種抽提液可使狗過高的血糖濃度迅速下降。1923年，班廷由於這一貢獻獲得了醫學和生理學諾貝爾獎。1926年，純化的胰島素已經能做成結晶。從1945年到1955年，英國的桑格經過十年不懈的努力，終於搞清楚了胰島素的全部化學結構，為胰島素的人工合成以及胰島素分子結構與功能關係的研究奠定了基礎。半個多世紀以來，胰島素都是從牛、豬等大牲畜的胰臟中提取，一頭牛的胰臟或一頭豬的胰臟只能產生30毫升的胰島素，而一個糖尿病患者每天則需要4毫升的胰島素，胰島素產量遠遠不能滿足需要。由於胰島素分子量很大，在實驗室很難通過化學合成。1978年，基因泰克（Genentech）公司利用重組DNA技術成功地使大腸桿菌生產出胰島素。1982年首先將重組人胰島素投放市場的是美國禮來（Eli Lilly）公司，這是全球開發的第一個基因重組藥物，標誌著基因重組技術的套用正式成為一個產業。
干擾素
1980年，由美國生物化學家博耶和科恩創建的基因工程公司，通過各種不同基因重組得到幾種生產干擾素的細菌。1981年，利用酵母菌生產干擾素又獲得成功。過去，用白細胞生產干擾素，每個細胞最多只能產生100~1000個干擾素分子；而用基因工程技術改造的大腸桿菌發酵生產，在1~2天內，每個菌體能產生20萬個干擾素分子。
Epogen
促紅細胞生成激素(erythropoi-etin,簡稱EPO)是一種糖蛋白質激素，骨髓中血紅細胞前驅的細胞因子。在人體環境中，它由肝臟和腎產生，是貧血及缺氧時的一種應答反應。1983年10月，安進（Amgen）公司的Fu-Kuen Lin成功克隆了EPO基因。1985年科學家套用基因重組技術，在實驗室獲得重組人EPO（rhEPO），並利用基因重組技術開始大批量生產重組人促紅細胞生成素。1989年，美國食品藥品管理局（FDA）批准了Epogen在臨床上的使用。EPO用來治療慢性腎功能衰竭導致的貧血、惡性腫瘤或放、化療導致的貧血、失血後貧血。安進(Amgen)公司正是因為EPO在市場上的出色表現，而成為年產值超過80多億美元的生物技術產業巨頭。
20世紀90年代，另一種重要的生物技術藥物—單克隆抗體技術走上歷史舞台，單克隆抗體分子能夠準確找到病變細胞後再將其毀滅。在單克隆抗體領域，最大的受益者是全球第一個生物技術公司——基因泰克（Genentech）公司，單克隆抗體類藥物2004年給基因泰克公司帶來超過30億美元的銷售收入。
Herceptin
1987年加利福尼亞大學Dennis博士和他的同事在《SCIENCE》上發表的一篇文章揭示：編碼HER2蛋白的基因過度表達會導致乳腺癌的發生。HER2蛋白是原癌基因CerbB2(Her2/neu)編碼的具有受體酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜糖蛋白，屬表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族，能啟動酪氨酸激酶調控的信號轉導系統。20世紀80年代，基因泰克公司利用基因重組技術研發出用於治療晚期乳腺癌的Herceptin。Herceptin是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用於人細胞外部的表皮生長因子受體-2（HER2）。1998年Herceptin獲美國FDA批准上市用於治療HER2陽性轉移性乳腺癌。
類風濕領域的生物抗體藥物
Etanercept由Immunex公司研製。1998年，FDA批准etanercept用來治療使用傳統抗炎藥物治療無效的類風濕性關節炎，1999年正式進入市場，商品名稱為Enbrel。目前市場上很多用來治療類風濕性關節炎的抗體類藥物都是套用生物技術而得以研發生產的。雅培 (Abbott) 研發生產的 HUMIRA(R)（阿達木單抗）是首款獲準的完全人源化抗體，並獲準用於治療中度和重度風濕性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎和克羅恩病 (Crohn's disease)。 HUMIRA（R）與一般在體內發現的抗體類似，通過專門抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-alpha) 產生療效。強生研發生產的Remicade，美國Amgen公司研發的Kineret（Anakinra），百時美-施貴寶公司研發的Orencia均已獲得FDA批准上市治療類風濕性關節炎。
隨著生物技術的發展，基因晶片的產生，人類基因組計畫的完成，RNAi技術的不斷完善，人們對生命現象的認識也不斷深入。在人類約3萬個基因當中，有相當數量的基因與疾病相關，藥物可能作用的靶基因約有5000個。目前，重組蛋白藥物和抗體藥物的開發也遇到了重重困難。但讓人們欣喜的是，在生物技術的地平線上又出現了一道新的曙光—核糖核酸干擾（RNA interference，RNAi）技術。
RNAi（RNA interference，RNAi）是指通過雙鏈RNA（Double Strand RNA，dsRNA），在特定酶參與下，特異性地抑制靶基因的轉錄後表達的現象，它通過人為地引入與內源靶基因具有同源序列的雙鏈RNA，從而誘導內源靶基因的mRNA降解，達到阻止基因表達的目的。同以往的生物技術相比，RNAi直接作用於遺傳物質—基因，因而在疾病的治療上能更直接地發揮作用，尤其是對病毒感染的治療。治療病毒感染的傳統藥物主要是通過抑制病毒複製過程中的某個關鍵酶而發揮作用，RNAi技術可以特異性針對病毒轉錄產物從而阻斷病毒複製。這種方式不會激活非特異性細胞反應，避免了傳統藥物治療上的不良反應。同傳統藥物相比，少量的siRNA就能在體內抑制病毒基因轉錄及降低蛋白表達水平，避免了大量服用藥物產生的毒性。
RNAi技術的優越性不單單表現在病毒感染上，在腫瘤治療上也凸顯光芒。腫瘤是多基因、多因素疾病，是多基因相互作用的結果。傳統治療方式單一的作用於單個靶基因，而RNAi技術特異地抑制癌基因、癌相關基因或突變基因的過度表達，使這些基因沉默。由於RNAi的特異性使抑制效果互不干擾，從而有望達到抗腫瘤作用。
生物技術的發展會推動醫藥行業的進步，正如人類用基因重組技術生產胰島素一樣，在下一個時代的路口，人們可能會看到RNAi技術的光環。隨著RNAi研究的深入，相信在不久的將來，RNAi技術可以成功地治療遺傳性疾病、病毒感染、免疫缺陷疾病和腫瘤等重大疾病。願所有的科學工作者用先進的技術為我們的生活帶來更多的健康。
基因工程藥物是先確定對某種疾病有預防和治療作用的蛋白質，然後將控制該蛋白質合成過程的基因取出來，經過一系列基因操作，最後將該基因放入可以大量生產的受體細胞中去，這些受體細胞包括細菌、酵母菌、動物或動物細胞、植物或植物細胞，在受體細胞不斷繁殖過程中，大規模生產具有預防和治療這些疾病的蛋白質，即基因疫苗或藥物。 在醫學和獸醫學中套用正逐步推廣。
舉例
以乙型病毒性肝炎（以下簡稱B肝）疫苗為例，像其他蛋白質一樣，B肝表面抗原（HBSAg）的產生也受DNA調控。利用基因剪下技術，用一種"基因剪刀"將調控HBSAg的那段DNA剪裁下來，裝到一個表達載體中，所謂表達載體，是因為它可以把這段DNA的功能發揮出來；再把這種表達載體轉移到受體細胞內，如大腸桿菌或酵母菌等；最後再通過這些大腸桿菌或酵母菌的快速繁殖，生產出大量我們所需要的HBSAg（B肝疫苗）。
基因工程對人類的貢獻典例
長期以來，醫學工作者在防治B肝方面做了大量工作，但曾一度陷於困境。B肝病毒（HBV）主要由兩部分組成，內部為DNA，外部有一層外殼蛋白質，稱為HBSAg。把一定量的HBSAg注射入人體，就使機體產生對HBV抗衡的抗體。機體依靠這種抗體，可以清除入侵機體內的HBV。過去，B肝疫苗的來源，主要是從HBV攜帶者的血液中分離出來的HBSAg，這種血液是不安全的，可能混有其他病原體[其他型的肝炎病毒，特別是愛滋病病毒（HIV）]的污染。此外，血液來源也是極有限的，使B肝疫苗的供應猶如杯水車薪，遠不能滿足全國的需要。基因工程疫苗解決了這一難題。 與上述的血源B肝疫苗相比，基因工程生產的B肝疫苗，取材方便，利用的是資源豐富的大腸桿菌或酵母菌，它們有極強的繁殖能力，並藉助於高科技手段，可以大規模生產出質量好、純度高、免疫原性好、價格便宜的藥物。在小孩出生後，按計畫實施新生兒到六個月齡內先後注射三次B肝疫苗的免疫程式，就可獲得終身免疫，免受B型肝炎之害。正是基於1996年我國已有能力生產大量的基因工程B肝疫苗，我國才有信心遏制這一威脅人類健康最嚴重、流行最廣泛的病種。這是基因工程藥物對人類的貢獻典例之一。
