瑪麗·德·美第奇為托斯卡納大公弗朗切斯科·德·美第奇之女,1600年嫁給亨利四世,成為其第二任妻子。1601年,她生下了路易十三。
1610年亨利四世遇刺後,瑪麗·德·美第奇成為路易十三的攝政。她與首相黎塞留發生激烈衝突。瑪麗的第三子奧爾良公爵加斯東於1619年發動叛亂以支持母親,吉斯公爵夏爾·德·洛林也對她進行武力支持。然而一切努力均被黎塞留挫敗;瑪麗幾乎被兒子路易十三驅逐,只是由於黎塞留故意玩弄手腕,她才被允許在昂熱擁有一個住處,後來又得以返回宮廷。
1630年,瑪麗再次企圖推翻黎塞留失敗,被迫逃往貢比涅。她接著逃到布魯塞爾,最後去了科隆。1642年,瑪麗在貧困中於科隆去世。