聖人的母語為伊利里亞方言（Illyrian dialect），但他卻在羅馬習得了流利的拉丁文和希臘文，並且非常享受於閱讀這些文學著作。他雄辯的特質，讓人誤以為他會以法律為職。那段時間，他養成了許多世俗的習慣，且致力於生活的享受，因此在家中逐漸養成的虔敬也都慢慢失落了。雖然圍繞聖人身旁的總是些異教徒與享樂主義者，但是，他還是在主後360年時，由教宗Liberius為他付洗。他告訴我們說：「主日我有個習慣，就是與我的同齡夥伴一起去參觀殉道者或宗徒們的墳墓，然後再下到走道二旁存有死者遺骸的地下墓園中觀看。」他在那裡享受著解讀碑文的樂趣。
到羅馬後的第三年，聖人開始好奇地探尋這世界的其他部分。他回到家後，與他的幼時同伴Bonosus來到Aquileia，並在該處結識了一些隱修士的朋友，特別是一位叫Rufinus的隱士；之後，又在Bonosus的伴隨下，旅行來到Gual的Treves。當下，他即棄絕所有世俗的享受，並將自己全心地奉獻給天主。他熱切地希望能建一座與信仰有關的圖書館，於是便手抄了St. Hilary的著作，和他關於聖詠的注釋，並再收集一些文學信仰上的寶貴作品。後來，聖人回到了Stridonius，並定居於Aquileia。當時，該地的主教已在教會內清理了亞略異端的遺毒，並為該地引來許多博學之士，其中有後來與聖人成為好友的Chromatius（後來也被列品），聖人曾將一些工作交付予他；還有Heliodorus（後來也成為聖人）和他的侄子Nepotian。起先與聖人是好友的著名神學家Rufinus，後來卻成了聖人的對頭。聖人易怒的個性與尖銳的口舌，使他樹立敵人與結交朋友一樣容易。他花了數年在Aquileia做學術研究，然後開始尋覓獨修的機會，為此他轉向了東方，在Innocent、Heliodorus與Hylas的伴同下橫越了敘利亞，途中還拜訪了Athens、Bithynia、Galatia、Pontus、Cappadocia與Cilicia。
這一行人約在主後373年抵達了安提約（Antioch），但Innocent與Hylas不久後即死於該處，Heliodorus則返回西方，但聖人卻仍停留於該處四年，繼續做研究併力行嚴格的操練。他身患有許多疾病，但都不及於誘惑對他的攻擊來得大。數年後，聖人寫信給友人Eustochium說道：「在最遙遠的曠野里，被熾熱的太陽曬烤著，連常住於此的修士們都畏懼於這樣的曬烤；羅馬的享樂與民眾中的生活在我看來就好似這種可怕的燒烤一樣…因著對地獄的恐懼，我將自己自我放逐並囚禁於此；我的周圍沒有其他同伴，只有蛇蠍與猛獸，當我觀看這些毒物時，許多次我都覺得它們就好似在羅馬輕盈歌舞的仕女們一樣。我的臉色因禁食而蒼白，但我卻不斷感受到來自欲望的攻擊；在我那看來近乎死亡的乾枯身軀上，欲望卻依舊那樣地活躍。在與『敵人』對峙時，我投奔到耶穌的腳前，以我的淚水濕潤他的雙足，並以數周的禁食來馴服我的肉身；我並不恥於說出我的誘惑來，雖然我已不再是前我了。」
聖人又以學習希伯來文來加增對自己的考驗，因為他希望這能讓他在克勝自己上獲得勝利。他在主後411年時寫道：「當我的靈魂飽受邪惡思想的煎熬時，我如小學生般地向一位曾是猶太人的隱修士學習希伯來文；從Quintilian的智慧中、從西塞羅（Cicero）的雄辯中、從福朗多（Fronto）犀利的風格中、從普利尼（Pliny）的流暢中，我在這些呼吸急促的語言字詞中尋求協助。我所付出的辛勞、我所經歷的困難，都讓我在多次的絕望下想要放棄時卻又重新開始！與我一起生活的人，都能感受到我的這份重擔，他們也能為此做證。現在，我為這些在痛苦中撒種所獲得的豐碩果實感謝天主。」聖人繼續享受著閱讀外教經典文學的樂趣，直到一個活生生的夢讓他從此厭惡這些著作為止，至少有一段時間是如此的。他在一封書信中提及自己患病期間，曾夢見自己站在耶穌的審判台前。判官質疑他說：「你是基督徒嗎？」「不！你是西塞羅的門徒，因為你的寶藏在哪裡，你的心也在哪裡。」
當時安提約教會被眾說紛紜的教義爭論搞得沸沸揚揚，博學的曠野隱士們便邀請聖人出來表達意見。聖人於是寫信給羅馬的Damasus教宗，請求他的聖裁，但卻無回音，於是他又寫了一次：「一方面，亞略的思想因世俗勢力的支持而到處肆虐；而另一方面，安提約教會已分裂為三，且每一方都要我偏袒他們。」從現存的檔案中我們找不到任何教宗的回應。但我們知道，聖人認識其中一方的領袖，他是安提約的主教Paulinus，聖人是從他手中領受司鐸聖秩的，當時他要求：必須在不歸屬於某一堂區的條件下才願意領受聖秩，因為他深知自己的真實聖召是隱居獨修。
主後約380年，聖人前往康士坦丁堡以希臘文學習聖經，當時St. Gregory of Nazianzus是該城的主教。二年後，聖人與安提約的Paulinus回到羅馬，參加由教宗Damasus為解決安提約的分裂所招開的會議，當時聖人被指定為該會議的秘書。由於聖人優異的表現，因此教宗留他充任自己的私人秘書。在教宗的要求下，他開始籌備修訂以希臘聖經為基礎的拉丁文新約聖經，因為當時的聖經已被錯誤的抄寫、笨拙的修訂與無心的篡改弄得面目全非了；聖人也同時修訂了拉丁文的聖詠集。逐漸地，聖人在羅馬的名望與他在調停爭論上的能力，使他在東、西方教會都頗負盛名，這樣的聲譽與聖人的勤奮和能力是相稱的。
在他的尋常工作之外，他還在羅馬的貴族仕女間發起了一個新的基督徒運動，她們當中的一些人後來還榮登聖品，其中包括Albina和她的女兒Marcella、Asella、Melania等等。
教宗Damasus逝世於384年，其繼任教宗Siricius對聖人不是那么友善。在服務Damasus教宗期間，所有人皆對聖人的聖善、好學與正直感到印象深刻；但卻也同時被那些被聖人所譴責的外教徒和惡人們所憎惡。
儘管聖人的忿怒常常是合理的，但他表達的方式卻常為人所怨懟。後來，聖人的聲譽開始受到攻擊，連他的走路、微笑的樣子都會被拿來評論；無論他如何注意自己的言行，也無論那些由他所指導的仕女們如何有德行，毀謗還是會不斷地發生。於是聖人決定在385年時，帶著弟兄Paulinian與其他人回到東方去。在往塞普勒斯的路上，Epiphanius主教帶給他許多的喜樂，且他們也在安提約商討帶領一些教會人士。或許就是這段時期，聖人加入了才從羅馬離開而願前往聖地定居的的寡婦Paula與其他仕女的團體。
在聖人所獲得的遺產與寡婦Puala的資助下，熱羅尼莫在白冷城的聖誕大殿（basilica of the nativity）附近蓋了一座男隱修院，並為三個婦女團體蓋了幾棟房子，Paula是她們中的領導者；聖人自己則在靠近耶穌誕生地的附近洞穴中生活與工作。他在該處開辦了一所免費的學校，並為朝聖者安排住宿，誠如Paula所說：「所以，瑪利亞與若瑟若再一次拜訪白冷城的話，他們就不會沒地方住了。」那段時日，聖人享受了幾年平靜的生活。
然而，當基督信仰被威脅時，聖人是無法保持靜默的。在服務教宗Damasus時期，他為了對抗一位Helvudius所主張異端道理（他聲稱聖母在生下基督後，與若瑟生下的小孩不可能使聖母繼續保持童真）撰寫了一本關於聖母永恆童貞的書。其後這樣的思想又影響了一位曾是隱士的Jovinian，聖人於是在393年時又撰了二本書攻斥此邪說。
數年後，一位高盧的司鐸公然譴責獨身生活與聖髑敬禮，聲稱這是偶像崇拜且是灰燼的敬拜者。在針對獨身的答覆中，聖人說：當一個隱士不敢依賴自己的力量時，他該以逃離誘惑和危險來換得靈魂的安全；而關於聖髑敬禮的問題，聖人宣稱：「我們並未朝拜殉道者的遺髑，而是給那因朝拜天主而致命的人應有的尊敬。我們尊敬僕人，是為了讓這份崇敬回歸到主人的身上。」「敬禮他們並非偶像崇拜，因為沒有一位基督徒會以神的崇拜敬禮聖人的。」「另外，殉道聖人還會為我們祈禱；宗徒與殉道者在世時，就努力為他人祈禱了，那么，他們獲得勝利後，豈不更加為我們眾人祈禱，難道他們與耶穌在一起不會更加有力嗎？」Paula的女兒死後，聖人告訴她說：「她現在已在天主前為你祈禱，並為我祈求罪過的赦免了。」
從395到400年間，聖人投入了對抗奧利振主義的戰火里，這使得他與Rufinus間的友誼瀕臨決裂，因為聖人發現，東方教會的許多隱士們已被Rufinus帶離了正道，於是聖人斥責了他。Rufinus生活在耶路撒冷的一座隱修院裡，將許多奧利振的著作譯成拉丁文，他本人就是個奧利振的支持者。聖奧斯定就曾為聖人與Rufinus間的爭議而大感哀傷，亦因此不願被捲入這場爭論里。
聖人激烈的爭論，僅是他活動中最不重要的一部份而已，他之所以如此聞名，全因他在聖經文字上的努力。在聖言的闡釋上，教會視他為所有聖師中最偉大的一位；他為了聖經方面的工作，可以生活在聖經提及的地方，那些名字、生活習慣使他對聖經能有更鮮活的觀點。為了繼續學習希伯來文，他聘僱了當時極富盛名的猶太學者Bar Ananias，他晚間才來教導聖人，以避免被其他猶太人知悉此事。熱羅尼莫是一位常常祈禱的人，且有著一顆純潔的心，他的生活充滿著學習、補贖與默觀生活，這是為使他能在將來詮釋靈性上的事物所做的預備。
在羅馬時，他已做了拉丁文本的新約與聖詠的修訂，現在，他又直接從希伯來文中翻譯所有舊約的經文，因為所有要求他如此做的朋友與學者們都知道，直接從原文翻譯比起從二手版本翻譯要來得準確，且更為人所尊敬。猶太人的抱怨難以避免，因為他們認為沒有其他文字能比他們的文字更加真切。聖人先從列王記的翻譯著手，而後在不同時期開始其他的部份。當他發現多俾亞傳與部份的達內爾書是在巴比倫時期撰寫的時候，他又開始讓自己學習這種艱深的語言。聖人不只一次地想要放棄這令人疲倦的工作，但他學者的風範卻使他堅持了下去。他所完成的拉丁文聖經被稱為「Vulgate（中譯《武加大譯本》或《拉丁文通行譯本》）」，當中僅有《智慧篇》、《德訓篇》、《巴路克》與《瑪加伯書》非出自聖人之手。當時，他又再一次修訂了《聖詠集》。這些最後都被包括在Vulgate的譯本之中，且被廣泛地套用在《日課經（Divine Office）》里。
十六世紀召開的特利騰大公會議宣布：熱羅尼莫的Vulgate聖經是天主教會內最真實、也最具有權威的拉丁文聖經譯本；今日英語系的天主教友們所讀的聖經譯本如Rheims與Douay，也是譯自Vulgate聖經，並由Challober主教所修訂。
404年時，熱羅尼莫聖人般的摯友Paula過世，給聖人帶來了沉重的打擊；六年後，他驚訝地耳聞羅馬遭受Alaric the Goth的劫掠，當時從羅馬奔至東方尋求庇護的人不計其數，他寫道：「誰能相信強大城市的兒女們，有一天要淪為埃及與非洲人腳前的奴隸；誰又能相信，有一天白冷城要接收從羅馬來的貴族們，他們曾是這樣的尊貴，現在卻成為赤貧？我無法幫助他們全部的人，但我會與他們一同哀哭，並全心致力於慈善的工作。我已暫停了厄則克耳書的詮釋，也幾乎停止了我所有的學習，因為今天，我們必須將聖經的觀念完全地轉化為行動；不只是說些神聖的話語，而是要將它們實踐出來。」數年後，他的工作再度被中斷，因為當時白拉奇異端到處肆虐，他們仗著耶路撒冷若望主教的保護，粗暴地驅離了由熱羅尼莫所指導的隱修士與修女們；他們中有些修士被鞭打，有執事被殺害，也有些修道院被焚毀，甚至連熱羅尼莫都被迫隱匿一段時間。
次年，Paula的女兒Eustochium過世，老邁的熱羅尼莫很快地也病倒了，病況拖了二年。因長期的補贖與過度勞累，他幾乎失去了視力與聲音，而他的身體，就像只剩個影子那樣的脆弱。主後420年的九月30日，聖人安詳地過世了，當時他被安葬於白冷城的聖誕大殿之下。十三世紀時，聖人遺體被遷至羅馬的Santa Maria Maggiore大殿的西斯汀教堂的某處。聖人是聖經考古學這領域的先驅；他所撰寫的聖經注釋具有舉足輕重的地位；他的信函被出版成三冊，是提供我們關於當代知識的最佳來源。
聖熱羅尼莫一直是藝術家們繪畫的主題，他常被描繪成一位在曠野中做研究的學者，有時則被畫成一位身披紅袍的樞機，因為他曾在教宗Damasus身旁任職過；他也常與一頭獅子一起入畫，因為有一傳說描寫道：聖人曾為一頭獅子拔出爪下的荊刺。然而，事實上，這個故事是從St. Gerasimus上移轉過來的。
