簡介
氟氯西林鈉(flucloxacillin sodium)屬第四代異?唑類青黴素，本品通過抑制細菌細胞壁黏肽的生
物合成而起強大殺菌作用。抗菌譜較青黴素廣，它耐酸耐酶，對青黴素耐藥葡萄球菌等有很強的滅
菌活性，該品種已載入英國藥典2000年版。氟氯西林鈉的製劑有注射劑和口服製劑，目前國內尚無廠
家被批准生產銷售本品製劑。
藥動學
為便於臨床研究者了解本品的藥物特性和制定臨床研究方案，本試驗
通過研究健康受試者單劑量靜脈注射氟氯西林鈉的體內過程，獲得相應的藥動學參數，為該藥的進一步
研究提供科學依據。
1 材料與方法
1．1 藥品與試劑 試驗藥品：注射用氟氯西林鈉(5O0 mg/瓶，)；標準品：氟氯西林鈉(純度99．8 9/6)100 mg，置於1()mL量瓶中，用軟化水溶解並定容至刻度。充分搖勻，配成10 g·L 的儲備液(儲液I)，臨用時稀釋至相應的質量濃度。甲醇(色譜純)；磷酸二氫鈉(分析純)；其餘試劑均為市售分析純。
1．2 主要儀器 日本島津SPD6高效液相色譜儀；色譜數據工作站。
1．3 血漿中氟氯西林鈉的HPI C法測定
1．3．1 色譜條件色譜柱為Hypersil ODS 5 m×4．6 mm，大連依利特分析儀器公司；柱溫：3()℃；
流動相：0．025 tool·I 磷酸二氫鈉一甲醇(53：47)；流速：1．0 mL·min一；檢測波長：225 nm，Aufs：
0．001。
1．3．2 血漿樣品的處理於1．5 mL錐形帶蓋塑膠管中，加入0．25 mL血漿樣品，再加入0．75 mL甲醇，鏇混1 min後，離心(10 000 r·min )5min，取出上清液0．5 mL，加0．025 tool·L 磷酸二氫鈉0．5 mL稀釋，pH 4．0，混勻後，取2() L進樣，用峰面積進行定量做HPLC分析。
1．3．3 血漿中氟氯西林鈉標準工作曲線製備及其最低檢測質量濃度測定取空白血漿若干份，每份0．25 mL，各加不同質量濃度的氟氯西林標準系列溶液2() L，配成相當於含質量濃度1，2．5，5，25，5O，100，200 mg·L 的7個血漿樣品，按“血漿樣品的處理過程”項操作，記錄色譜圖，以樣品質量濃度為橫坐標，色譜峰面積值為縱坐標，得加權回歸方程：y=82 409．61+48 195X，r=0．998 5，線性範圍1～2()()mg·L一，最低定量質量濃度為1 mg·L。。。
1．3．4 樣品絕對回收率試驗取空白血漿0．25mL，按“標準曲線和定量下限”的操作配製低、中、高3個質量濃度的標準血樣(每個濃度各5份)，按“血樣處理方法”處理後記錄色譜。同時取上述3個質量濃度的標準樣，不作處理，用流動相直接定容至相應的體積，記錄其色譜，以樣品峰面積比計算絕對回收率。結果表明：5，5O，200 mg·L 3種質量濃度的回收率(”=5)為(91．6±1．7) ，(88．5±2．5) ，(97．6±1．7)9/6，RSD分別為1．8Z，2．8 ，1．7 。1．3．5 準確度(相對回收率)試驗取空白血漿
0．25 mL，按“標準曲線和定量下限”的操作配製低、中、高3個質量濃度的標準血樣(每個質量濃度各5
份)，按“血樣處理方法”處理後，記錄樣品峰面積，計算所得質量濃度和加入質量濃度的比值即為相對回收率。結果表明：2，5O，15O mg·L 3種質量濃度的平均回收率為(2．1±0．2) ，(50．2±2．9) ，(156．9±4．8) 。
1．3．6 精密度試驗按準確度(相對回收率)試驗的操作配製低、中、高3個質量濃度的標準血樣(每個質量濃度各5份)，按“血樣處理方法”處理後，記錄樣品峰面積比值，代入同一條工作曲線算得質量濃度，以此作為日內RSD指標，取上述血樣連續測定3 d，得日間RSD精密度。結果表明：2，5o，15Omg·L 3種質量濃度的標準血漿的日內RSD分別為4．2 ，5．8 ，1．4 ；日間RSD分別為8．0 ，
1．3．7 血漿樣品凍融穩定性考查 氟氯西林鈉屬青黴素類藥物，在溶液中不穩定。取空白血漿0．25 mL，按“標準曲線和定量下限”的操作配製低，高兩個質量濃度的標準血樣(每個質量濃度各3份)，置於一7()℃低溫保存3 d，取出直接按“血樣處理方法”處理後，測定其氟氯西林鈉質量濃度；另3份樣再做反覆凍融3次後，再測定氟氯西林鈉質量濃度。結果表明，氟氯西林質量濃度變化均未超過15 ，但所採樣品必須3 d內測完。氟氯西林鈉血漿樣品經蛋白沉澱處理以後的溶液，置於室溫2 h穩定(RSD<15 )，但最好不能超過3 h。
1．3．8 血樣測定與質量控制 受試者血樣測定過程中，按批量樣建立隨行標準曲線，同時分析低、中、高質量濃度的質控標樣，用新建的隨行標準曲線計算質控樣品和未知樣品的質量濃度，當質控標樣相對誤差小於15 時，測定結果有效。
1．4 注射用氟氯西林鈉人體藥動學研究
1．4．1 受試者選擇12名健康志願受試者，男女各半，年齡i9～25歲，體質量50 70 kg，身高160～ 171 cm，均為華中科技大學同濟醫學院在校學生。試驗前受試者接受全面體檢，其血、尿常規、肝、腎功能、血壓、心率、心電圖、胸透等均為正常。試驗前2周及實驗期間未服用其他任何藥物，試驗期間統一飲食。研究方案經醫學倫理委員會批准。
1．4．2 單劑量給藥方案12名受試者試驗當日晨間早餐後進行皮試，皮試陰性者方可進行靜脈滴注受試製劑1．()g/次，用100 mL生理鹽水溶解。0．75 h滴完，4 h後統一進低脂清淡飲食。試驗期間忌菸酒，禁飲含咖啡的飲料並應避免劇烈運動，亦不得長時間臥床。每名受試者均於滴注前10 min在前臂靜脈安置留置針抽血，采空白血約4．()mL，隨機抽取其中6名受試者采空白血約10 mL(用於考察介質效應)，再分別於靜脈滴注開始時()．25，【)．5，()。75，1，1．5，2，3，4，5，6，8，10，12，24 h肘靜脈採血4 mL置入肝素抗凝管內，離心分離血漿，置於一7()℃冷凍保存待測(整個過程避光進行)。
2 結果
2．1 方法的專屬性(特異性) 取6名受試者的空白血漿()．25 mL，按“血漿樣品處理”方法處理後進
樣2() L，將一定濃度標準溶液加入空白血漿，按同法操作的色譜圖，氟氯西林保留時間為9．()min左
右，取受試者給藥後的血漿樣品依法操作得色譜圖，見圖1，從以上各色譜圖比較表明，血漿中內源性雜
質峰對測定沒有明顯干擾。“ Ut5 0 4 8 l2 l60 4 8 l2 l4t/min t/minC D
2．2 單劑量給藥藥物動力學研究 用矩量法估算受試者靜脈滴注1()()()mg氟氯西林鈉受試製劑後的藥動學參數。
