氯吡格雷(clopidogrel,CPG)系新型的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受體拮抗劑,屬噻吩吡啶類藥物。1997年被美國FDA認證心肌梗死、卒中、外周動脈疾病二級預防用藥,成為冠心病患者經皮冠脈介入手術(PCI)及急性冠脈綜合徵患者的主要治療藥物之一。1998年6月在美國首先上市,2001年8月在我國上市。由於其具有良好的安全性和快速抑制血小板(PLT)聚集的優點,目前CPG基本取代噻氯吡啶成為最廣泛使用的抗PLT藥物之一。然而,其抗PLT效果存在很的個體差異性,且具有不可預測性,氯吡格雷抵抗(CPG resistance,CPGR)的出現已影響其療效發揮,值得進一步研究和探討。
1 CPGR的定義
目前已有很基礎和臨床研究證實CPGR存在。一般而言,PLT對CPG的反應不同,對它們缺乏反應或反應降低,稱之為CPGR [1]。但是,國際上尚缺乏公認的一致性標準。不同研究採用的定義大都是經驗性的。Muller等[2]定義CPGR是指當給予600 mg負荷劑量的CPG後4小時對ADP誘導的PLT聚集較基線相比降低<10%,降低10%~29%則定義為半抵抗,抑制>30%則為正常反應。Gurbel等[3]將其定義為用百分比計算PLT聚集,使用5 μmol/L的ADP作激動劑,基線值與使用CPG最大PLT聚集的差值<10%定義為CPGR。Barragan等[4]將其定義為在治療的任何時間內PLT反應性均相對較高(>50%)。新近,有學者[5]提議CPGR應該是CPG不能達到預期的藥效學作用,而患者在接受CPG治療中仍有臨床事件發生,則應稱為CPG治療失敗。CPGR亦稱CPG無反應(nonresponse),CPG低反應(lowresponse)等。有學者[6]建議,為規範術語,避免混淆,建議統一使用CPGR。
2 CPGR的發生率
CPGR的發生率波動於4.2%~31%[3,7]。各家報導不盡一致,可能與下列因素有關:(1)缺乏公認的統一標準;(2)判定標準及研究樣本的不同;(3)PLT聚集的檢測方法不同;(4)患者本身存在導致PLT反應基線值增大的因素。Muller等[2]曾報導CPG無反應的發生率約為10%,低反應的發生率約為20%。Matetzky等[8]報導ST段抬高的心肌梗死患者中,CPGR的發生率為25%。但Serebruany等[9] 研究發現,接受常規CPG治療後的PLT抑制曲線呈常態分配,以小於“均數-2倍標準差”為界值,則只有4.2%的患者存在CPGR。聯合使用阿司匹林和CPG,可能會同時發生阿司匹林和CPG雙重抵抗,Lev等[10]發現PCI術後的患者發生阿司匹林抵抗、CPGR的機率分別是12.7%、24%,而47.4%的阿司匹林抵抗患者發生CPGR。
3 CPGR的可能機制
CPGR的發生原因和確切機制, 目前還不清楚。在用藥者依從性良好的前提下,可能與以下因素有關。
3.1 遺傳因素 抗PLT藥物反應的個體差異源於遺傳性或獲得性因素,其中前者起決定作用[11]。Bliden等[12]亦認為CPGR的存在具有基因依賴性,可能和PLT P2Y12受體的基因多態性或受體信號表達系統的缺陷有關。ADP對PLT的作用效果是由P2Y1、P2Y12兩受體介導的,ADP在PLT凝集過程中同時激活上述兩種受體。Hechler等[13]對轉基因鼠的研究發現,P2Y1受體過分表達引致PLT高反應性,可使CPG的療效下降。GPⅢa亞單位PIA的多態性調節PLT的功能,特別是PIA2等位基因與PLT的高反應性有關,研究證實[14]GPⅢa基因的PIA多態性(尤其是PIA2)影響PLT對CPG的反應。對P2Y12基因序列的變異性分析顯示, 占86%的單倍體命名為H1單倍體,14%的單倍體H2單倍體,後者與PLT的cAMP數量下調有關,從而導致血栓性事件發生率上升,H2等位基因攜帶者易患動脈粥樣硬化,對CPG的效應降低[15]。
3.2 CPG的劑量因素 CPG的抗PLT效果是劑量依賴性的。有試驗證實PCI術前>6 h給予負荷劑量的CPG可明顯減少早期事件的發生率,對基線PLT活化的患者增加負荷量(>300 mg)或維持量(>75 mg)的CPG能夠降低CPGR[3]。新近的研究[16]發現,600 mg負荷劑量的CPG, 無反應性和PLT聚集率均比300 mg負荷劑量的低。增加CPG的負荷劑量和維持劑量可能會獲得更快、更強的抗PLT作用,減少CPGR的發生率[17]。
3.3 CPG的吸收和生物轉化 CPG經過CYP450的作用變成活性代謝物,CYP3A4的代謝活性與CPGR相關,其中任一環節出現異常均可導致CPG抗PLT聚集效果的變化。劑量不足、胃腸道吸收障礙將導致進入肝臟的藥物量發生變化,Taubert等[17]發現,不同個體間PLT抑制程度及CPG各種代謝物的藥代動力學差異非常顯著,認為種個體間的變異性與藥物吸收有關。
3.4 藥物相互作用因素 任何能夠抑制CYP3A4或以CYP3A4為底物的藥物均可阻滯CPG生物轉型形成活性代謝物,這方面,以他汀類藥物最為常見,大部分脂溶性他汀類藥物主要經過CYP3A4代謝為親水性化合物從腎臟排出。研究表明[18],40 mg阿托伐他汀呈劑量依賴性降低CPG的抗PLT效應,而不經CYP3A4代謝途徑的普伐他汀則無此作用。但Wienbergen等[19]的研究表明,不同的他汀類藥物對CPG療效並無明顯影響。趙水平等[20]認為,雖然阿托伐他汀與CPG的代謝物與CYP3A4相關,但由於人體內肝臟有豐富的CYP3A4表達,臨床劑量的阿托伐他汀與CPG的血藥濃度遠未達到CYP450 3A4的飽和濃度,但它們均不是後者的特異性強激動劑或抑制劑,另一方面,CPG可由多種CYP450同工酶系統所激活,而不局限於CYP450 3A4。隨後進行的研究結果也表明,CPG的抗PLT效應並未受到他汀類藥物的影響[21]。目前,他汀類藥物與CPG之間是否存在相互作用仍未達成共識。
3.5 與血小板生物學特性有關的機制[6]:(1)ADP釋放增加:(2)P2Y12受體數量增加;(3)PLT激活替代途徑:①不能抑制兒茶酚胺介導的PLT激活;②ADP經P2Y1受體引起的PLT聚集增多;P2Y1受體與Cq-藕聯通過Ca2+啟動ADP誘導PLT聚集,CPG只阻滯P2Y12受體而不影響P2Y1受體;③P2Y12依賴途徑(凝血酶、血栓烷A2、膠原)上調[5]。
4 臨床意義
CPG以其起效快、作用強及耐受性好等優點廣泛套用於冠心病、腦血管病、外周動脈血栓性疾病,但並非所有患者對其反應良好,在部分患者中存在的CPGR現象提示這類患者的高危性質,具有較高的終點事件(心血管死亡、再梗死或嚴重出血)的發生率。Matezky等[6]的研究,使CPGR與臨床不良事件相聯繫,並認為CPGR的出現可能是增加再發心血管不良事件危險的一個標誌。在接受CPG治療的患者中,有相當一部分是PCI術後,特別是接受支架置入的患者,如果CPGR確實引起了支架內血栓等心血管事件,其後果將是十分嚴重的,因此,正確識別、早期處理CPGR具有重要的臨床意義。
總之,隨著對CPG的深入認識和基礎及臨床研究的進—步展開,有效防治CPGR的前景是十分光明的,它將使套用CPG的患者從中獲益。