顯像劑
PET 顯像劑按其功能大體可分為腦功能顯像劑、心功能顯像劑、腫瘤顯像劑等; 按化學物質作用可分為“結合型”顯像劑和“代謝型”顯像劑等。PET 顯像劑的研究範圍越來越廣, 有些顯像劑兼有幾種作用方式, 因此還難以嚴格地歸為某一類。
1多巴胺系統顯像劑
多巴胺(Dopamine) 是重要的神經遞質之一, 由酪氨酸在體內酪氨酸羥化酶作用下生成多巴, 再經芳基胺基酸脫羧酶催化脫羧而生成。多巴胺存在於神經系統的突觸前神經元, 與突觸後神經元受體結合而起作用。體內多巴胺的變化與震顫麻痹、帕金森病、遣傳性舞蹈病及精神病等神經系統疾病密切相關。因此, 多巴胺的代謝與攝取、多巴胺受體的研究是當前較熱門的研究領域。 用PET 進行多巴胺系統研究包括三個部分, 即多巴胺局部代謝顯像、多巴胺通道(攝取) 顯像及多巴胺受體顯像。多巴胺系統是目前用PET 技術能夠較完整地示出化學遞質的儲存、代謝、受體結合及轉運機理的系統。
2局部代謝顯像劑
由於氟代多巴的體內行為類似L 2多巴, 18 F 標記的L 2多巴被用來研究多巴胺功能。62 [ 18 F ]2L2多巴靜注給藥後, 在神經元被脫羧, 以多巴胺的形式儲存。62 FDOPA 在外周血管被芳基胺基酸脫羧酶( AAAD) 和兒茶酚2氧2甲基轉移酶(COM T) 代謝成氟代多巴胺( FDA ) 和32甲氧基2氟代多巴(32OM FD)。FDA 進一步代謝成結合型代謝產物硫酸多巴胺酯。32OM FD 則通過血腦屏障進入腦中非特異結合於腦部, 對總放射性有貢獻。62 FDOPA 顯像時, 測得的總放射性濃度包括其代謝產物的放射性, 造成PET 定量顯像複雜化。
3 單胺氧化酶活性顯像劑
多巴胺、52羥色胺、腎上腺素等神經遞質從神經末梢突觸部位分泌後, 一部分被神經末梢 重吸收, 另一部分被單胺氧化酶( MAO ) 脫氨基後清除。MAO 的活性(或濃度) 與帕金森病、遺傳性舞蹈病、抑鬱症等神經系統疾病有關。 單胺氧化酶抑制劑可與此酶結合而破壞其活性, 減少神經末梢部位遞質的破壞, 提高遞質的濃度, 延長其作用時間。單胺氧化酶抑制劑在腦內的濃集和清除速度可反映酶的活性。 11 C 標記的單胺氧化酶抑制劑Deprenyl 已用於人腦單胺氧化酶的活性顯像。
4 苯並二氮 艹 卓受體顯像劑
中樞神經系統存在著能與苯並二氮 艹 卓類特異結合的苯並二氮 艹 卓受體。這些受體在大腦皮 層分布最多, 其次為邊緣系統和中腦, 在腦幹和脊髓中分布較少。這基本上與Χ2氨基丁酸( GA2 BA) 受體的分布一致。苯並二氮 艹 卓受體和GABA 受體在空間上相距很近, 可以相互影響。藥理 研究表明, 苯並二氮 艹 卓類藥物雖然不能直接與GABA 受體結合, 但它可增強GABA 的作用, 使GABA 神經元的傳遞加強, 故可以說苯並二氮 艹 卓類藥物的藥效是間接通過GABA 而實現 的。苯並二氮 艹 卓受體濃度的變化與焦慮、失眠、癲癇、舞蹈病等疾病有關。
5 Β2腎上腺素受體顯像劑
能與去甲腎上腺素或腎上腺素結合的受體稱為腎上腺素受體( A drenocepter )。根據它們 對不同擬交感胺類藥物的敏感性不同又可分為Α2腎上腺素受體和Β2腎上腺素受體。各受體又 分為Α1、Α2 和Β1、Β2 等亞型。Β2腎上腺素受體主要分布於心臟、支氣管平滑肌上。心臟上的Β2受 體主要為Β1 受體(約占80%) , 支氣管和血管平滑肌上的Β2受體主要是Β22受體(約占8513%)。Β2腎上腺素受體與心律失常、心絞痛、高血壓、支氣管哮喘等疾病有關。人腦中也有Β2腎上腺素 受體, 主要分布於大腦, 與抑鬱、精神病等疾病有關。
6 乙醯膽鹼受體顯像劑
腦中的乙醯膽鹼受體與認知、記憶等生理作用密切相關, 且與痴呆症等疾病有關。因此臨 床上定量顯像乙醯膽鹼受體對疾病的診斷、監測都有重要意義。乙醯膽鹼受體根據與之結合的藥物不同分為毒蕈鹼乙醯膽鹼受體( M 受體) 和菸鹼乙醯膽鹼受體( N 受體)。
7 雌激素受體顯像劑
雌激素受體(Estrogen Recepter) 是第一種被證實的甾體激素受體, 在腫瘤防治中受到人 們的關注。正常乳腺是雌激素的靶器官, 其功能受雌激素的調控。但在乳腺上皮細胞發生病變 後全部或部分喪失雌激素受體, 此時癌細胞不再受雌激素控制。測定乳腺癌組織中雌激素受體 含量在臨床上有以下作用: 預測乳腺癌的惡性程度; 幫助選擇治療方案; 預測化療療效等。目前 普遍認為, 雌激素受體陽性的復發性或轉移性乳腺癌用激素治療有效, 而陰性患者用內分泌療 法效果很差, 甚至無效。
8 阿片受體顯像劑
阿片受體廣泛分布於中樞和外周神經系統、內分泌系統以及胃腸道的嗜絡細胞, 在腦中主 要分布於紋狀體、杏仁核、四疊體、中腦中央灰質和小丘腦前區。腦中阿片受體分布廣, 但濃度 很低, 因此研究難度也較大。阿片受體分∧、∆、ς、Ε等亞型, 各受體亞型的功能儘管也研究的很 多, 但是目前還沒有得到確切的結論。阿片受體與疼痛、呼吸、體溫調節、運動行為等生理功能有關。
9 糖代謝顯像劑
糖代謝普遍存在於體內所有細胞。22脫氧葡萄糖由於22位碳原子上羥基被氫代替, 雖可經 過特異的轉運系統進入腦細胞和其它細胞, 並受己糖激酶的作用而變成62磷酸222脫氧葡萄 糖, 但不再繼續進行糖酵解或進入磷酸戊糖通路, 磷酸己糖異構酶或62磷酸葡萄糖脫氫酶對它都不起作用。22[ 11 C]或[ 18 F ]標記的62磷酸22脫氧葡萄糖不能通過細胞膜, 而較長時間滯留 在細胞內, 在葡萄糖代謝平衡狀態下滯留量大體與細胞的耗氧量一致。因此, 標記的22脫氧葡 萄糖能反映體內糖利用的狀況。 12[ 18 F ]氟代222脫氧葡萄糖(22[ 18 F ]FDG) 是目前臨床上用於糖代謝顯像的用量最多、用途最廣泛的PET 顯像劑。
10 胺基酸代謝顯像劑
胺基酸是人體必需的營養物質。一般認為胺基酸在體內主要有三種命運, 即合成蛋白質; 轉化為具有重要生物活性的酶、激素等; 脫氨、脫羧, 變成二氧化碳、尿素等物質, 而被其它組織 利用或被排除體外。其中, 合成蛋白質是PET 顯像所利用的主要途徑。 體內蛋白質合成的異常與各種生理、生化反應異常(如各種腫瘤、神經病、精神病等) 有關。 PET 顯像研究表明, 11 C、 18 F 標記的胺基酸是腦腫瘤研究很有發展前景的顯像劑。[ 11 C]蛋氨酸 顯像能檢出代謝活潑的瘤組織, 比其它影像檢查法更靈敏。經X 射線、CT 未檢查到的小神經 膠質瘤(核磁共振可檢測到瘤體) , 用L 2[ 甲基2 11 C]蛋氨酸( [ 11 C]M ET ) 則不僅使瘤體顯像, 還 可進行惡性程度的分級。因此, 人們試圖從蛋白質的合成速率與這些異常生理現象建立相 關關係, 依此確定疾病的惡性程度。可是由於胺基酸的體內代謝不只是蛋白質的合成, 加上其 它各種不確定的因素, 如個體差異、狀態差異、病因不同等原因, 在臨床實踐中作為腫瘤顯像 劑, 標記胺基酸至今還未能得出與腫瘤的惡性程度相關的理想模型。 已用於人體PET 顯像的標記胺基酸有L 2[ 甲基2 11 C]蛋氨酸、L 2[ 12 11 C]亮氨酸、L 2[ 11 C]酪 氨酸、L 2[ 11 C]苯丙氨酸、L 2[ 12 11 C]蛋氨酸、L 2[ 22 18 F ]酪氨酸、L 2[ 42 18 F ]苯丙氨酸、[ 11 C]氨基異 丙氨酸等。其中[ 11 C]M ET 是臨床上最廣泛套用的標記胺基酸之一。[ 11 C]M ET 顯像不僅反映 蛋白質的合成, 還能夠反映胺基酸的攝取利用。在腫瘤顯像中, 因為[ 11 C]M ET 除蛋白質的合 成外還參加 11 C2甲基的轉移、S2腺苷蛋氨酸的生成等其它代謝過程, 它不能夠被用來精確地描 述蛋白質的合成速率。 11 C 標記在羧基上的L 2蛋氨酸、L 2亮氨酸、L 2酪氨酸等能夠測定蛋白質 9 3 2 第4 期 朴日陽: PET 顯像劑簡介 的合成速率, 因為這些胺基酸的代謝產物 11 CO2 能很快被清除到體外, 其代謝產物的放射性影 響較小。L 2[ 12 11 C]亮氨酸靜注後80%參與蛋白質的合成, 13%被代謝, 7%以原型存在 [ 50] 。L 2 [ 12 11 C]酪氨酸由於易通過血腦屏障, 代謝模式與上述胺基酸相似, 且蛋白質合成率高, 因此較 易於測定蛋白質的合成速率。 18 F 標記的胺基酸在體內合成蛋白質速度較緩慢, 比 11 C 標記的氨 基酸更適合於PET 顯像。其中, L 2[ 12 18 F ]氟代酪氨酸尤其顯示較好的特性 [ 51] 。在小鼠靜注給 藥60min 後, 90%的L 2[ 12 18 F ]氟代酪氨酸轉化成蛋白質。 在腫瘤顯像中 11 C、 18 F 標記的胺基酸與22[ 18 F ]FDG 相比較, 其優點是腫瘤組織與正常組 織的放射性比值高, 圖像清晰, 更易於診斷 [ 52] 。另外, 用22[ 18 F ]FDG 顯像時, 腫瘤組織與炎症 部位或其它糖代謝旺盛的病灶容易混淆, 而用胺基酸時這樣的情況較少。 11 C、 18 F 標記的胺基酸中, 由於L 2[ 甲基2 11 C]蛋氨酸, 易於自動化標記且產率高, 是目前唯 一廣泛套用的胺基酸類PET 顯像劑。其它胺基酸由於標記過程長、產率低或需要拆分L 2異構 體, 未獲廣泛套用。 11 脂肪酸代謝顯像劑 [ 47, 53 ] 心肌的能量主要來自脂肪酸的代謝, 約占總能量的67%。因此心肌脂肪酸代謝的正常與 否與心肌功能狀況密切相關。 [ 11 C]乙酸在體內參與三羧酸循環, 與輔酶A 結合參與氧化過程, 在臨床上可用於測定心 肌耗氧量。乙酸不參與脂肪酸的Β2氧化反應, 不能反映Β2氧化過程與氧化速率, 但長碳鏈脂酸 可彌補它的不足。[ 11 C]軟脂酸( [ 11 C]PA ) 最接近體內天然代謝底物脂肪酸的化學結構, 被認為 是脂肪酸代謝顯像的標準品, 已廣泛用於人體試驗。脂肪酸的代謝分快相和慢相。在快相脂肪 酸氧化成CO2, 在慢相脂肪酸2輔酶A 經酯化進入甘油酯和磷脂庫。在體內[ 11 C]PA 被Β2氧化 清除速率較快。在PET 顯像中, 心肌不攝取[ 11 C]PA 是心肌細胞喪失活力的標誌。[ 11 C]PA 的 PET 顯像還可用於充血性心肌病人的診斷。正常人左室心肌在給藥後放射性分布均勻, 而充 血性心肌病人心肌中的放射性分布普遍不均勻, 易於和缺血性心肌相區別。 長碳鏈脂肪酸由於被Β2氧化, 代謝速率快, 在體內停留時間短。為克服這一缺點, 脂肪酸類 研究焦點轉向了以32位、52位取代代替12位標記的脂肪酸類的研究。142[ 18 F ]氟代262硫代十七 烷酸( [ 18 F ]FTHA ) 是較成功的例子 [ 54] 。[ 18 F ]FTHA 參與一次Β2氧化過程, 氧化在62硫代位置 上被中斷。[ 18 F ]FTHA 在心肌攝取與[ 11 C]PA 類似, 給藥20min 後組織與血液的放射性比值 約為8, 且在心肌中的保留時間較長( T 12> 200min)。[ 18 F ]FTHA 代謝產物不進入脂質庫, 從 而減少了代謝過程的複雜性, 易於進行定量顯像。
12 核酸代謝顯像劑
細胞的繁殖離不開核酸的參與。測定核酸的合成與代謝也能夠反映細胞的增殖狀況。 [ 11 C] 胸腺嘧啶核苷參與核糖核酸的合成, 可用於腫瘤組織的顯像。人腦腫瘤顯像實驗表明 [ 11 C]胸腺嘧啶核苷在血中清除速度很快, 給藥後20min 能夠獲得清晰的圖像。與22[ 18 F ]FDG 相比, [ 11 C]胸腺嘧啶核苷在腫瘤組織中雖然放射性濃集少, 但腫瘤顯像卻更清楚。
13 膽鹼代謝顯像
多數正常腦細胞和腦腫瘤細胞中都存在著磷酸膽鹼合成反應。用[ 甲基2 11 C]膽鹼PET 顯 像的腦腫瘤實驗結果表明, 全部惡性腫瘤及兩側垂體腺瘤都得到高放射性的陽性顯像。在腦瘤 診斷上其優點是周邊本底放射性非常低, 腫瘤組織顯像清楚; 其次, 可縮短顯像時間, [ 甲基2 11 C ]膽鹼注射後5 min 可開始顯像。而22[ 18 F ]FDG 必須在注射後40—60 min 才能開始顯像 。
14 血流分布和血容量顯像劑
正常人的運動和情感活動及不正常狀態都可引起局部血流分布和血容量的變化。基於此 類變化的PET 顯像技術可診斷腫瘤、冠心病等多種疾病。測定局部血流分布和血容量的PET 顯像劑有[ 15 O ]O2、[ 15 O ]H2O、[ 15 O ]CO2、[ 15 O ]CO、[ 15 O ]正丁醇、[ 13 N ]NH3、[ 18 F ]FM ISO 等。
