背景
清軍擊敗大順軍，占領陝西以後，攝政王多爾袞不失時機地著手部署主力南下。他任命了陝西三邊總督孟喬芳等西北地方軍政官員從事善後事宜，把主要兵力集中於收取江南，統一全國的大業。
為了摧毀南明弘光朝廷，清軍三路齊頭並進：多鐸部由陝西出潼關，經洛陽東進至商丘，然後向南直趨泗州、揚州，進攻南京，得手後分兵攻取太平府（今當塗）、蕪湖，其主要對手是高傑部、劉良佐部、黃得功部明軍，是為中路。英親王阿濟格部尾隨李自成部大順軍由陝西商洛、河南鄧州，入湖北襄陽、荊州、武昌，直到江西九江一帶，除擊潰李自成帶領的大順軍外，乘勢解決左良玉部明軍，同多鐸部在今安徽省境內會師，是為西路。另一部清軍由原駐山東的固山額真準塔率領，南下徐州，沿運河水陸並進，收取宿遷、淮安、興化、通州（今南通）、如皋以及長江以北濱海地區，這支清軍攻擊的目標主要是劉澤清部明軍，是為東路。應當說，清廷動用的兵力是相當雄厚的。三月間，多鐸奏報：二月十四日已派遣部分兵馬抵達河南，“招降流賊鎮守河南偽平南伯劉忠，旋得平定江南之諭，即於三月初五日率師南征”。同月二十五日又報：“三月初七日，臣統兵出虎牢關口，固山額真拜尹圖等出龍門關口，兵部尚書韓岱、梅勒章京伊爾德、侍郎尼堪等統外藩蒙古兵由南陽路，三路兵同趨歸德。”四月初五日，多鐸統大軍從歸德府（今商丘）南下，沿途州縣望風歸附。十三日清軍至泗州（今安徽泗縣），明守泗總兵率部南逃，清軍遂在這天晚上渡過淮河。
過程
勢如破竹
在左良玉部東下、清軍南下的緊急情況下，史可法驚惶失措，胸中漫無主見。應廷吉記載，當時一部分南明軍隊駐於高郵，史可法一天之內三次發出令箭，上午令邳宿屯田道應廷吉“督一應軍器錢糧至浦口會剿”左良玉部叛軍；中午令“諸軍不必赴泗，速回揚州聽調”；下午又令“盱眙告急，邳宿道可督諸軍至天長接應”。應廷吉對諸將說：“閣部方寸亂矣，豈有千里之程，如許之餉，而一日三調者乎！”
史可法本人在四月十一日趕赴天長，檄調諸軍援盱眙，忽然得到報告盱眙守軍已經投降清朝，他對部隊幾乎完全失去控制，“一日一夜冒雨拖泥，奔至揚州”。四月十七日，清軍進至距離揚州二十里處下營，次日兵臨城下。史可法“檄各鎮援兵，無一至者”。劉良佐和原高傑兩藩的將領卻在這幾天裡不戰而降。
四月十九日高傑部提督李本深率領總兵楊承祖等向清豫親王多鐸投降，廣昌伯劉良佐也率部投降；二十一日總兵張天祿、張天福帶領部下兵馬投降，隨即奉多鐸之命於四月二十四日參加攻取揚州。揚州城裡只有總兵劉肇基部和何剛為首的忠貫營，兵力相當薄弱。
兵臨城下
由於城牆高峻，清軍的攻城大炮還沒有運到，多鐸派人招降史可法、淮揚總督衛胤文，遭到嚴詞拒絕。四月二十一日，甘肅鎮總兵李棲鳳和監軍道高歧鳳帶領部下兵馬四千入城，兩人的意思卻是劫持史可法，以揚州城投降清朝。史可法毅然說道：“此吾死所也，公等何為，如欲富貴，請各自便。”李棲鳳、高歧鳳見無機可乘，於四月二十二日率領所部並勾結城內四川將領胡尚友、韓尚良一道出門降清。史可法以倘若阻止他們出城投降恐生內變為理由，聽之任之，不加禁止。
寧死不屈
當清軍初抵城下時，總兵劉肇基建議乘敵大眾未到，立腳未穩，出城一戰。史可法卻說：“銳氣不可輕試，且養全鋒以待其斃。”在城守方面，“舊城西門地形卑下，城外高阜俯瞰城下，勢若建瓴，且為興化李宦祖塋，樹木陰，由外達內，絕無阻隔，枝幹回互，勢少得出。諸將屢以為言。公以李氏蔭木，不忍伐也。且言，諸將以此地為險，吾自守之”。
四月十四日夜間，清軍用紅衣大炮轟塌城牆，“城上鼎沸，勢遂不支”。四月二十五日夜晚，揚州陷落，劉肇基戰死，揚州知府任民育、何剛等壯烈犧牲，史可法自刎不死，眾人擁下城樓，大呼曰：“我史督師也！”被俘。
多鐸勸降他：“前以書謁請，而先生不從。今忠義既成，當畀重任，為我收拾江南。”但史可法表示：“城亡與亡，我意已決，即碎屍萬段，甘之如飴，但揚城百萬生靈不可殺戮！”後壯烈就義，終年45歲。
結果
參見： 揚州十日
清軍占領揚州以後，多鐸以不聽招降為由，下令屠城。他在“諭南京等處文武官員人等”的令旨中說：“昨大兵至維揚，城內官員軍民嬰城固守。予痛惜民命，不忍加兵，先將禍福諄諄曉諭，遲延數日，官員終於抗命。然後攻城屠戮，妻子為俘。是豈予之本懷，蓋不得已而行之。嗣後大兵到處，官員軍民抗拒不降，維揚可鑑。”揚州居民除少數破城前逃出和個別在清軍入城後隱蔽較深幸免於難者以外，幾乎全部慘遭屠殺，“城中積屍如亂麻”。
影響
隨後，清軍渡過長江，克京口鎮江。弘光帝出奔蕪湖。五月十五眾大臣獻南京投降清兵；五月二十二弘光帝被擄獲，送往北京處死，弘光帝在位僅一年，即覆滅。南京失陷後，又有杭州的潞王朱常淓（1645年）、應天的威宗太子王之明（1645年）、撫州的益王朱慈炲（1645年）、桂林的靖江王朱亨嘉（1645年）等監國政權先後建立，不過是曇花，數天就告結束。
評價
明末清初史學家談遷路過揚州時，曾經專程到梅花嶺尋謁史可法衣冠冡，回首往事，不勝感慨，評價道：江都地多陵阜，故名廣陵，城堅濠廣，四野曼延，正利步騎，雄聞晉唐，今西門摧頹，豈史氏尚不逮李庭芝耶？
當代史學家顧誠在《南明史》中評價揚州之戰說：以揚州戰役而言，史可法也沒有組織有效的抵抗。某些史籍說他堅守揚州達十天之久，給清軍重大殺傷，也不符合事實。史可法自己在四月二十一日寫的遺書中說：清軍於十八日進抵城下，“至今尚未攻打，然人心已去，收拾不來”。多鐸下令攻城以前，史可法即已“自覺憒憒”，把軍務交幕僚處理。二十四日清軍開始攻城，不到一天揚州即告失守。
