概述
急性髓樣白血病(acutemyeloidleukemia，AML)在分子生物學改變及化療反應方面，兒童AML與成人(<50歲)相似。嬰幼兒的AML比成人易發生髓外白血病，在過去20年AML的治癒率約40%，遠不及兒童ALL。AML第1次緩解後同胞間異基因BMT結果稍好於化療，兒童AML可發生於任何年齡，各年齡組發病率基本一致，在青少年略高些，不像ALL在3～4歲為高峰。男女之間無差異。
病因
(一)發病原因
可能的發病因素包括以下幾方面。
可能導致發生兒童白血病的因素包括遺傳、環境、病毒感染、免疫缺陷因素，但對每一個白血病患兒來說常不能確定其個體的致病原因。
(1)環境因素：
輻射因素：接受X線診斷與治療、32P治療、核子彈爆炸的人群白血病發生率高。二次世界大戰時日本發生核子彈爆炸後，當地白血病發病率增高即證實這一點。接觸治療性輻射也增加白血病的發病率。
化學因素：苯、抗腫瘤藥如烷化劑和足葉乙甙、治療銀病的乙雙嗎啉等均可引起白血病。其他與ALL發病可能有關的化學物品有除草劑、殺蟲劑、孕婦酗酒、避孕藥、菸草及化學溶劑，但這些因素與ALL發病的確切關係尚不肯定。
(2)感染因素：
病毒對某些動物的致癌作用及致白血病作用已得到證實。在人類已證實，成人T細胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴細胞白血病。在小兒白血病尚未證實有特異病毒感染所致。已知兒童Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關。總之，白血病的造血幹細胞紊亂病因是多因素的，有外因有內因，內外因相互作用。外因有理化、病毒等，內因有染色體改變、DNA修復異常、免疫功能失衡等。儘管在先天性綜合徵中白血病發生率增高，但多數白血病可能是後天獲得性的。有關白血病的確切病因，人們還在不斷努力探索研究中。
(3)先天性基因(遺傳)因素：
有報告白血病患兒(包括ALL)同胞的白血病發病率比普通人群高2～4倍。單卵雙胎中一個發生白血病後，另一個發生白血病的機會高達25%;發病年齡越小，另一個發病的機會越高;當發病年齡>7歲時，另一個發病的機會明顯減少。說明白血病的發生可以有先天性遺傳因素參與，但確切的基因因素尚未十分明了。ANLL的染色體改變與許多臨床特徵有關。ML：t(9;22)、inv(3)。M2：t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3：t(15;17)。M4：t(8;21)、5qinv(3)、t/del(11)。M4E0：inv(16)、del(16)。M5a：t(11q)。M5b：t(3;16)。M6：t(3;5)。M7：inv(3)。根據診斷篩查時的遺傳學特徵可將AML進行危險度分組,以便於後期的治療策略制定.參考NCCN(2010)建議的危險度分組：預後良好組、中等預後組、預後不良組。
先天性疾病：如Fanconi貧血、Downs綜合徵、Bloom綜合徵等，白血病發病率均較高。
(4)其他血液病：
某些獲得性疾病可轉化為AML，最常見的是骨髓異常增生綜合徵(MDS)轉化為AML以往曾將轉化前的MDS稱之白血病前期。由MDS轉化的白血病絕大多數為AML其他如真性紅細胞增多症、原發性骨髓纖維化等骨髓增生性疾病在病程後期均有轉化為AML的可能，少數不典型的再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症也可轉化為AML。
(二)發病機制
1.有關白血病發病機制的研究甚多，包括對分子遺傳改變、預後因素、分子流行病學及藥物遺傳學等方面的研究。推測有兩種可能，即獲得性遺傳損傷可激活細胞的初始致癌基因或滅活腫瘤抑制基因(抗癌基因)，二者均可導致腫瘤監控能力丟失，使白血病細胞失控性增殖。這些遺傳學上的改變可以為點突變、基因擴增、基因缺失或染色體易位。染色體易位在許多白血病中可以見到。易位可隱藏一個基因到新的位置，使新的初始致癌基因變為啟動子或在其他獨特基因上成為增強因子。例如在t(8;14)這個染色體易位上，免疫球蛋白重鏈基因的增強因子是與MYC基因接近的並列成分，導致Burkitts淋巴瘤。易位也可以發生在兩個基因之內，導致基因重排和嵌合蛋白。
2.癌基因的激活近年來通過分子遺傳學研究證實，人類腫瘤與癌基因有著密切的關係，幾乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表達。急性白血病和慢性急變時c-myc基因表達增高。急性髓性白血病N-ras活性明顯增高。早幼粒及其他急性髓性白血病復發時c-myc基因擴增數十倍等。癌基因活化一般通過3條途徑即點突變(原癌基因在編碼順序的特定位置上，一個核苷酸發生突變，使相應一個胺基酸發生變化)、擴增(某些癌基因在原來染色體上複製多個拷貝，結果基因產物增加，導致細胞功能異常)和易位(癌基因在原處正常位置轉移到其他染色體上，使其靜止的原癌基因變為活化的癌基因)。
3.髓系惡性腫瘤的細胞遺傳學特徵及臨床意義
依據WHO分型，髓系惡性腫瘤包括了急性髓系白血病(AML)、慢性骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增生異常綜合徵(MDS)在內的一系列累及骨髓髓系細胞的惡性疾病。由於髓系惡性腫瘤的細胞遺傳學特徵在疾病的診斷與預後評估方面的套用價值遠遠大於免疫分型及形態學分類，因此，目前的分型中已將某些特殊類型的疾病根據遺傳學特徵單獨分離出來成為一個獨立的亞型。79%～85%的兒童AML伴有染色體異常。55%的AML病例只以單獨異常出現，其餘伴有附加異常。採用高分辨技術，核型異常發現率高達90%以上。與ALL染色體改變不同的是AML的染色體異常以結構畸變為主，高達39種之多，數量畸變較之淋巴系統血液病無論從種類上，還是從臨床意義上都相對次要。
治療
(一)治療
1.化療近25年兒童AML5年以上的CCR由10%增至40%。這個進步由於許多有效誘導緩解方案的套用：較好的策略預防復發;支持治療的改進提高強化療及大劑量的安全性和可行性。
(1)誘導緩解治療：柔紅黴素(DNR)、伊達比星(去甲氧柔紅黴素)、阿柔比星(阿克拉黴素)、米托蒽醌(Mito)、鬼臼類(依託泊苷和替尼泊苷)、阿黴素(多柔比星)、高三尖杉脂鹼、安吖定(AMSA，胺苯吖啶)、硫鳥嘌呤(6-TG)等。
誘導緩解方案：
A.DA或DAE方案：柔紅黴素(DNR)40mg/(m2?d)，靜注，第1～3天，阿糖胞苷(Ara-C)100～150mg/(m2?d)。靜脈注射或肌注，每12小時1次，第1～7天，這就是“DA”方案，是國際最通用的AML誘導緩解方案。若在療程第3～5天加VP16150mg/(m2?d)靜點。即為“DAE”。
B.HA方案：即高三尖杉脂鹼4～6mg/(m2?d)，靜注，第1～7天;阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。我國AML誘導緩解治療常用三尖杉酯類生物鹼，如三尖杉酯鹼HT)和高三尖杉酯鹼(HHT)。
C.DAT或HAT方案：硫鳥嘌呤(6-TG)75mg/(m2?d)，口服，第1～7天;其餘同DA(或HA)方案。
D.IA方案：伊達比星(IDR，去甲氧柔紅黴素)10～12mg/(m2?d)，靜注，第1～3天，阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。一般首選DA方案，多數病人用一個療程即可獲得緩解，DA方案被認為AML誘導緩解的經典方案。有研究表明是否加用硫鳥嘌呤(6-TG)或依託泊苷(VP-16)並不能提高無病存活率。1/3病人需2個療程達到CR。M4、M5可首選DAE方案。化療第10～14天骨髓穿刺。如原始早幼細胞≥20%，骨髓增生活躍，即可開始第2個療程。兩個療程間隔2～3周。若套用兩個療程後原始早幼細胞仍>20%，則應更換其他方案。
③M3的誘導分化治療：誘導分化治療是指套用能夠促進白血病細胞分化成熟或能夠調節白血病細胞表型以增強其對藥物敏感性的誘導分化劑。目前套用最有效的是用維A酸(全反式維甲酸)ATRA治療急性早幼粒細胞白血病(M3型)，用法為20～40mg/(m2?d)，口服，目前贊成在用ATRA誘導分化治療第5天后加用DA。CR率可達到75%左右。M3早期易發生瀰漫性血管內凝血(DIC)。用RATA的同時加用冰凍血漿、輸血小板可預防出血。進行以上誘導緩解治療後，若有HLA相合的同胞兄妹供體，則作同種異基因造血幹細胞移植。若無HLA相合的供體，則接受下一階段鞏固治療。
(2)鞏固治療：目前認為早期強化，採用大劑量阿糖胞苷(Ara-C)，可減少後期復發。研究表明在誘導治療後第10天即用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)優於14～21天，能提高無病生存率。方法大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)2g/m2，每12小時1次，靜脈注射，6次。或聯合蒽環類、安吖定(胺苯吖啶)、米托蒽醌、鬼臼毒等藥物進行強烈序貫治療，或與有效的誘導方案交替套用，每個療程4周，共6個療程(即半年)。即可停藥。但有作者主張需繼續維持治療。方法如下：
①柔紅黴素30mg/(m2d)，靜脈滴注第1～2天;HD-Ara-c2g/(m2?d)靜脈3h內滴完，每12小時1次，用6～8次為1個療程，休2～3周，待血象回升白細胞>3×109/L，則再連用2個療程，以後每3個月1個療程用2個療程，然後每6個月1個療程用2個療程，即可停藥。
②VP16160mg/(m2?d)，靜脈滴注，第1～2天，大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)2g/(m2?d)，靜脈3h內滴完，連用3個療程，每療程間休2～3周，然後每3個月1個療程用2個療程，每6個月1個療程用2個療程。即可考慮停藥。用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)後，長期無病存活率可提高到40%～45%，值得推薦套用。
(3)維持治療：是否有延長AML緩解生存的作用，目前尚無最終定論，但多數作者認為緩解後經足夠強烈的鞏固、強化治療4~6療程之後再給或不給維持治療，兩者的緩解生存率並無差別。應當說明，至今為止，高效低毒的緩解後治療方案還有待探索。COAP、HA、DA、TA中的3個方案，定期序貫治療。第1年每2個月1個療程，第2年每3個月1個療程。至2～2年半停藥。或用鞏固治療方案維持1～2年。另一些人認為TA方案維持治療未能增加長期無病存活率。主要用藥硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)，間斷加用長春新鹼(VCR)和潑尼松。根據個體外周血白細胞計數調整甲氨蝶呤(MTX)和巰嘌呤(6-MP)劑量，使白細胞計數維持在(2.8～3.0)×109/L。
(4)中樞神經系統白血病(CNS)預防：採用大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和腦脊液中的藥物濃度，可有效預防CNSL的發生。全身化療藥物中採用腦脊液濃度較高藥物如依託泊苷(VPl6)和IDA。鞘內注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)對預防和治療CNSL有肯定的療效,目前多主張按年齡的三聯鞘注給藥。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)在鞏固治療休療結束後開始，每隔10～15天1次，用3次，以後每3個月1次，高危(HR-ALL)共用6～9次，低危(LR-ALL)共用4～6次。每次甲氨蝶呤(MTX)劑量為3000mg/m2，1/6靜脈推注15min(不超過500mg)，餘量於24h內均勻滴入。在推注後30～120min鞘內注入“三聯”化療。於治療起第37小時用四氫葉酸鈣(CF)151mg/m2共6～8次，首劑靜注，以後可改每6小時1次口服。有條件者檢測血漿MTX濃度(<0.1mol/L為無毒性濃度)，以調整四氫葉酸鈣(CF)套用的次數和劑量。若44h時<1mol，68h時<0.1mol，則CIF用6次即可，否則要延長並增加解救劑量。預防毒性措施包括水化鹼化，化療前3天起口服碳酸氫鈉0.5～1.0g，3次/d，化療當天起用5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴，每天補液1/5張含鈉溶液3000ml/m2，24h內均勻滴入，共4天。用藥前肝、腎功能必須正常。顱腦放療只對有CNSL發生高危因素的患兒進行顱腦放療，而且放療劑量由24Gy減至18Gy。
(5)難治與復發病例的治療：治療方案較多，但治療原則是：
①套用與常用藥物作用機制不同的新抗白血病藥物。如米托蒽醌、阿扎胞苷(5-氮雜胞苷)、伊達比星(去甲氧柔紅黴素)、氟達拉濱(fludrabin)、二氯去氧腺嘌呤核苷(2-CDA)等。
②加大Am-C劑量。40%AML對標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)無效者用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)仍可獲CR。
③套用無交叉耐藥的現有藥物的新組合方案。對於停藥復發者仍可採用原治療方案。復發後治療是否成功取決於CR1時間，1年內復發CP230%～40%;1年後復發CP260%～70%。CR2時進行異基因或自體骨髓移植30%～50%可獲得5年無病生存。 ④採用中藥(植物藥材)個性化治療;
⑤使用HD、IDAraC;
⑥採取造血幹細胞移植。
難治和復發AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治療方案有兩類：一類是標準劑量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)±依託泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊達比星(Ida)等;另一類不含阿糖胞苷(AraC)，如依託泊苷(VP-16)聯合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉黴素)或阿扎胞苷(5-azacytidine)等。兩者CR率大都≤50%緩解期更短Brown等採用HD依託泊苷(VP-16)(總量1.8～4.2g/m2)加環磷醯胺HD(CTX)[50mg/kg×(3～4)天]，難治AML獲CR率42%其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治療證明耐藥的病例，CR率也達30%但主要毒性有黏膜炎，肝損害和出血性膀胱炎、且17%的患者死於骨髓抑制期合併嚴重感染。其他治療還有卡鉑2-氯脫氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)等。
(6)德國BFM-83方案：
①誘導緩解治療：ADE方案：阿糖胞苷(Ara-C)100mg/(m2?d)持續靜滴第1～2天;以後阿糖胞苷(Ara-C)30min靜滴，每12小時1次，第3～8天。柔紅黴素(DNR)60mg/m2，30min靜滴第3～5天。依託泊苷(VP-16)150mg/m2，60min靜滴第6～8天。
②鞏固治療：潑尼松(Pred)40mg/(m2?d)口服第1～28天，28天后每3天減量一次，即原量的1/2、1/4、1/8…。硫鳥嘌呤(6-TG)60mg/(m2?d)口服56天;VCR1.5mg/m2靜推每周4次;多柔比星(ADR)30mg/m2靜點每周4次;阿糖胞苷(Ara-C)75mg/m2靜點每周第2～5天用4天，共32劑;環磷醯胺(CTX)75mg/m2靜點第29天、第57天。鞘注阿糖胞苷(Ara-C)：(4次)<1歲20mg;1～2歲26mg;2～3歲34mg;>3歲40mg。顱腦放療：<1歲12Gy;1～2歲15Gy;≥2歲18Gy。
③維持治療：在鞏固治療結束後兩周開始用維持治療2年：巰嘌呤(6-MP)40mg/(m2?d)口服;阿糖胞苷(Ara-C)40mg/(m2?d)皮下注射每4周用4天;多柔比星(ADR)25mg/m2靜注，每8周1次。BFM-83研究6年的EFS達47%;北京兒童醫院在1993年10月～1998年10月有24例急性粒細胞白血病兒童採用改良的BFM-83方案，收到同樣明顯效果。
2.支持治療支持治療的改進使大劑量化療得以實施，使患兒安全度過骨髓抑制及感染關。
(1)加強護理，臥床休息，進食高熱量、高蛋白食物，維持水、電解質平衡。
(2)隨著白血病細胞死亡(腫瘤溶解綜合徵)往往伴高尿酸血症，高鉀、高磷和低鈣。因此應立即採用有效措施預防白血病增高而導致腦、肺或其他器官的栓塞。治療方法：口服羥基脲及白細胞透析術能有效減少AML病人幼稚細胞數。鼓勵病人多飲水外，要給予嘌呤醇10mg/kg?d，分三次口服，連續5～6天;當血尿酸>59um01/L時需要大量輸液和鹼化尿液。
(3)在誘導緩解治療及鞏固治療後非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)可縮短骨髓抑制期減少感染，保證強化療的順利實施。
(4)需用血製品時用少白細胞的成分紅細胞或照射血減少同種免疫反應，有利於BMT。血小板過低可輸濃縮血小板，每天可給4～6U(400ml全血中所獲血小板為1U)。最好使血小板維持在30×109/L以上。粒細胞過低，可考慮輸濃縮白細胞。因粒細胞壽命僅數小時。療效不確切。
(5)開始化療10～14天時約10%兒童AML發生“回盲綜合徵”，需禁食，套用以抗G-菌為主的廣譜抗生素。
(6)積極防治繼發感染：堅持口腔、會陰部及皮膚清潔護理。當粒細胞≤0.5×109/L時應給予廣譜抗生素預防感染。
3.骨髓移植此療法不僅可提高生存率，而且有可能使白血病根治。急性骨髓移植的患者常發生抗宿主病(GVHD)，5年內復發率也高達70%，因此大多數人主張如有條件應在第1次緩解(CR1)後進行骨髓移植。此時BMT治癒率高，復發率低;由於身體狀況尚可，耐受性強，死於併發症者較少。
(1)異體骨髓和造血幹細胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT)：BMT以異基因骨髓移植(allogeneicBMT，BMT)效果最好。CR1進行allo-BMT，其5年無病生存率可達55%～75%，第2次緩解(CR2)後進行BMT，5年無病生存率可達30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制，難以尋找合適的供髓者。尤其在我國難以開展。鑒於AML(APL除外)迄今復發率甚高即使已規劃3～5年DFS仍只有20%左右，因此對這些患者，在獲得CR1後，只要年齡及其他條件許可，原則上應儘可能爭取進行HSCT治療。
(2)自體骨髓移植(autologousBMT，auto-BMT)用於沒有HLA配型供髓者的患兒，採集緩解期患兒的骨髓，進行體外淨化處理，低溫保存，再對患兒進行預處理，儘可能殺傷體內MRD，然後將採集的骨髓輸注給患兒本人。Auto-BMT的復發率較高。Auto-HSCT適用於多數AML病例(<60歲)且移植相關併發症和死亡率低，長期生存可達到35%～50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效應，主要的缺陷是復發率高。
(二)預後
AML預後較ALL差。2歲以下的嬰幼兒預後差。2～14歲的兒童無病生存率為60%。繼發性AML如由MDS轉化而來，或因其他良、惡性疾病經化、放療後的AML化療反應差，或雖獲CR，但CR期短。t(15;17)的APL對ATRA反應好，致DIC已大為減少CR後繼續強聯合化療，約50%的病人可長期存活。有t(8;21)的M2型，CR率高但如合併髓外病變，預後則差。inv(16)的M4E0型，CR率也較高，但易並發CNS-L，影響其預後，近經充分的HD-Ara-C治療，預後已有改善3倍體8是AML染色體數量異常的最常見類型，預後差。伴複雜染色體異常的AML預後極差。M0、M5、M6、M7型預後較差;原始細胞伴Auev小體、骨髓嗜酸細胞增多者預後較好。伴高白細胞血症及髓外病變者預後較差AML的死亡原因，依次為感染(70%)、出血(15%)CNS-L(5%)肝或腎功能衰竭(5%)以及貧血全身衰弱。
