病因
(一)發病原因
引起尿崩症的病因較多一般分為原發性尿崩症繼發性尿崩症及遺傳性尿崩症三種臨床上按發病部位可分為中樞性尿崩症及腎性尿崩症兩大類
1.中樞性尿崩症(ADH缺乏性尿崩症)中樞性尿崩症由ADH缺乏引起下丘腦及垂體任何部位的病變均可引起尿崩症其中因下丘腦視上核與室旁核內神經元發育不良或退行性病變引起的最多見在以往報導中約占50%有一些中樞性尿崩症實際上是繼發於顱內腫瘤(intracranialtumor)往往先有尿崩症多年後才出現腫瘤症狀所以必須高度警惕定期做頭顱影像學檢查遺傳性(家族性)尿崩症較少見僅占1%左右一般是常染色體顯性遺傳有人認為是產生ADH的細胞數減少乃至缺如所致在中樞性尿崩症中有一部分是由於顱內各種病變所致如腫瘤(多見顱咽管瘤和松果體瘤約占70%)肉芽腫炎症顱腦外傷腦血管病變手術或頭顱放療等均可引起尿崩症其中由腫瘤引起的在小兒至少占30%新生兒期的低氧血症缺血缺氧性腦病可在兒童期發生尿崩症
2.腎源性尿崩症腎源性尿崩症是一種遺傳性疾病為X伴性隱性遺傳少數為常染色體顯性遺傳由於中樞分泌的ADH無生物活性或ADH受體異常ADH不能與腎小管受體結合或腎小管本身缺陷等所致遠端腎小管對ADH的敏感性低下或抵抗而產生尿崩症該型也可由於各種疾病如腎盂腎炎腎小管酸中毒腎小管壞死腎臟移植與氮質血症等損害腎小管所致
(二)發病機制
由下丘腦視上核與室旁核內神經元細胞合成9肽ADH以神經分泌顆粒的形式沿軸突向下移行至神經垂體儲存正常人ADH在深夜和早晨分泌增加午後較低ADH每天分泌量為20～100µU/mlADH分泌主要受細胞外液的滲透壓和血容量變化影響正常人尿液滲透壓在50～1200mmol/L人體通過ADH的分泌保持血漿滲透壓在280～290mmol/L正常人在脫水時血漿滲透壓升高血容量下降前者刺激位於視上核的滲透壓感受器使ADH分泌增加尿量減少後者則引起下丘腦渴感中樞興奮飲水量增加使血漿滲透壓恢復到正常狀態反之體內水分過多時血漿滲透壓下降血容量增加ADH的分泌和口渴中樞的興奮性均受到抑制尿量增多飲水停止血漿滲透壓恢復到正常尿崩症者由於ADH的分泌不足或腎小管對ADH不反應水分不能再吸收因而大量排尿口渴興奮口渴中樞大量飲水使血漿滲透壓基本上能保持在正常滲透壓的高限多數尿崩症病人血漿滲透壓略高於正常人對於口渴中樞不成熟的早產兒新生兒嬰幼兒雖大量排尿但不能多飲則出現持續性高鈉血症造成高滲脫水
症狀體徵
尿崩症患者男性多於女性自生後數月到少年時期任何年齡均可發病多見於兒童期年長兒多突然發病也可漸進性
1.多尿(polyuria)或遺尿(enuresis)常是父母最早發現的症狀排尿次數及尿量增多每天尿量多在4L以上多者達10L以上(每天300～400ml/kg或每小時400ml/m2或者每天3000ml/m2以上)晨尿尿色也可清淡如水
2.多飲在嬰兒表現喜歡飲水甚於吃奶兒童一般多喜飲冷水即使在冬天也愛飲冷水飲水量大致與尿量相等如不飲水煩渴難忍但尿量不減少
3.其他兒童因能充分飲水一般無其他症狀嬰兒如不能適當飲水常有煩躁夜眠不安發熱大便秘結體重下降及皮膚乾燥等高滲脫水錶現嚴重者可發生驚厥昏迷長期多飲多尿可導致生長障礙腎盂積水輸尿管擴張甚至出現腎功能不全顱內腫瘤引起繼發性尿崩症除尿崩症外可有顱壓增高表現如頭痛嘔吐視力障礙等腎性尿崩症多為男性有家族史發病年齡較早
對於有多飲多尿的患兒夜間起尿時是否飲水在病史中很重要應記錄出入量多飲多尿每天>2L/m2時為病理現象了解其他疾病史家族史生長史中樞神經系統症狀和體徵等以提示疾病的可能原因
病理性多飲多尿應測血漿滲透壓和血NaKClCr及BUN和尿液分析尿滲透壓尿比重尿糖血漿滲透壓>300mOsm/kg尿滲透壓<300mOsm/kg可診斷為尿崩症當血漿滲透壓為>270mOsm/kg時應進行限水試驗如血漿滲透壓>300mOsm/kg尿滲透壓在10h以上一直<600mOsm/kg應考慮患有尿崩症如尿滲透壓>600mOsm/kg並穩定1h以上時可以排除尿崩症在限水試驗中如體重減輕超過5%血Na>150mmol/L有明顯脫水及血容量減低和血壓下降時應終止限水試驗並及時皮下注射垂體加壓素(pitressin)1U/m2(1ml=5U)後每15分鐘排尿一次可見尿量明顯減少尿比重和尿滲透壓上升在1h可上升一倍以上可診斷為中樞性尿崩症
診斷中樞性尿崩症後應進一步查找病因必要做MRI檢查下丘腦和垂體以排除顱內病變
對於部分性AVP缺乏時對限水時的耐受較好尿滲透壓雖能上升多不能>600mOsm/kg尿滲透壓/血漿滲透壓仍>1當與腎性尿崩症的鑑別時後者對垂體加壓素無反應還可測血漿AVP濃度部分性中樞性尿崩症時低腎性尿崩症時高
檢查化驗
1.尿比重測定尿崩症者尿比重多在1.001～1.005
2.血尿滲透壓測定尿崩症者尿滲透壓為50～200mmol/L血滲透壓正常或增高
3.血腎功能及電解質檢查如有腎臟受累可有不同程度的腎功能異常尿崩症者通常尿常規正常尿糖陰性血鈉正常或稍高
4.ADH測定中樞性尿崩症者血中ADH濃度降低由於測定方法比較複雜特異性及靈敏度都不高故需通過動態觀察血循環中ADH濃度一般在10µU/ml
5.尿崩症特殊實驗室檢查
(1)禁水試驗(water-deprivationtest)：主要用於鑑定尿崩症和精神性煩渴於早晨8時開始試驗前先排尿測體重尿量尿比重及尿滲透壓測血鈉和血漿滲透壓於1h內給飲水20ml/kg隨後禁飲6～8h每1小時收集一次尿測尿量尿比重及尿滲透壓共收集6次試驗結束時採血測血鈉及血漿滲透壓如果病人排尿甚多雖然禁飲還不到6h而體重已較原來下降3%～5%或血壓明顯下降立即停止試驗正常人禁水後不出現嚴重的脫水症狀血滲透壓變化不大尿量明顯減少尿比重超過1.015尿滲透壓超過800mmol/L尿滲透壓與血漿滲透壓比率大於2.5;完全性尿崩症病人尿量無明顯減少比重<1.010尿滲透壓<280mmol/L血漿滲透壓>300mmol/L尿滲透壓低於血滲透壓;而部分性尿崩症血漿滲透壓最高值<300mmol/L;若尿比重最高達1.015以上尿滲透壓達300mmol/L或尿滲透壓與血滲透壓比率大於等於2則提示ADH分泌量正常為精神性煩渴
(2)禁飲結合加壓素試驗：用於中樞性尿崩症與腎性尿崩症的鑑別先禁水每小時收集尿一次測尿比重及滲透壓待連續兩次尿滲透壓的差<30mmol/L時注射水溶性加壓素0.1U/kg注射後每1小時測定尿比重或尿滲透壓連續2～4次正常人注射加壓素後尿滲透壓不能較禁飲後再升高少數增高不超過5%有時還稍降低中樞性尿崩症者禁飲後尿滲透壓不能顯著升高但在注射加壓素後尿滲透壓升高且超過血漿滲透壓尿量明顯減少比重達1.015以上甚至1.020尿滲透壓達300mmol/L以上;部分性中樞性尿崩症病人禁飲後尿滲透壓能夠升高可超過血漿滲透壓注射加壓素後尿滲透壓可進一步升高;如用加壓素後反應不良尿量及比重尿滲透壓無明顯變化可診斷為腎性尿崩症
頭顱MRI檢查可了解下丘腦和垂體的形態改變排除顱內腫瘤同時有侏儒症者可發現垂體容量變小必要時需定期重複頭顱MRI檢查頭顱MRI神經垂體被破壞後圖像中神經垂體的亮點消失一般尿崩症者其神經垂體高信號區消失
鑑別診斷
對尿崩症者應積極尋找病因觀察是否存在垂體其他激素缺乏
1.血管加壓素不適當分泌綜合徵(syndromeofinappropriteantidiuretichormoneSIADH)SIADH在兒童常是醫源性的有些由於輸液不當輸入低張液過多SIADH可發生於顱內病變如腦膜炎腦腫瘤頭部創傷等兒童結核性腦膜炎是可出現AVP分泌增多伴低鈉血症預示病情嚴重和預後不良當下丘腦和垂體術後的第二期可出現AVP分泌增多兒童用dDAVP治療中樞性尿崩症或遺尿時藥物過量亦可發生其他較少見的原因可見於肺部疾患肺阻塞疾病機械高壓通氣和一些藥物如卡嗎西平及化療藥物
SIADH的主要臨床表現為中樞神經系統症狀如嘔吐頭疼等早期開始可有疲乏主要由於腎水重吸收過多引起水瀦留體液容量過大水中毒和低鈉血症血漿滲透壓降低同時排出高滲性尿和尿排鈉增多當SIADH是慢性發生低血鈉時多無明顯症狀血Na<120mmol/L如果不適當的輸入低張液使血鈉較快的低於130mOsm/kg時會發生驚厥和昏迷特別小年齡兒童患兒腎功能正常
2.腎性尿崩症腎性尿崩症是由於AVP抵抗有遺傳性和獲得性遺傳性患病較少而病情較重且兒童比成人多見
(1)先天性X連鎖腎性尿崩症：為顯性遺傳多為男孩發病本病為AVPV2受體基因突變V2受體是在腎臟激活腺苷環化酶其受體的缺陷為G蛋白-α單位的異常由於AVP抵抗腎臟產生大量低滲性尿液尿滲透壓常在50～100mOsm/kg本病常在出生後斷奶時發生症狀有明顯的多飲多尿渴感難以滿足出現發熱嘔吐和脫水常容易誤診為感染患兒寧願飲水不肯吃高熱量固體食物如未能及時診斷和治療患兒出現生長障礙餵水不足經常反覆發生脫水引起不同程度的智慧型落後X線顱骨片常可見到額葉及基底節鈣化發生鈣化的原因除與嚴重脫水有關外還可能由於AVP抵抗血中AVP濃度增高AVP的V1和V3受體正常通過一些獨特的作用引起腦鈣化較大兒童因夜間尿多而自動減少食物的攝入導致營養不良引起生長障礙另外由於長期大量飲水和排出大量尿液可發生不明顯的腎盂及輸尿管積水和膀胱擴張
(2)先天性常染色體隱性遺傳腎性尿崩症：本病為腎小管上皮細胞主管水通道的蛋白質中aquaporin-2基因突變這種突變損傷管腔膜對水的滲透性使腎小管內的濾過液不能重吸收引起多尿曾報告一例aquapolin-2突變患者尿中aquaporin-2增多測尿中aquaporin-2可用於與中樞性尿崩症的鑑別
(3)獲得性尿崩症：比較常見多是由於鋰或四環素影響AVP刺激cAMP的作用接受鋰治療者約50%可損傷尿濃縮功能10%～20%發展為臨床尿崩症並常伴有腎小球濾過率減低鋰可能損傷AVP刺激腺苷環化酶產生使aquaporin基因mRAN在腎集合管的表達產生多尿
四環素用於治療使腎小管上皮細胞水轉運功能被抑制其他多囊腎鐮狀細胞病也損傷腎濃縮功能蛋白質和鈉攝入減少亦可引起腎髓質張力減低發生尿崩症
併發症
不能適當飲水可致發熱大便秘結體重下降等高滲脫水症狀嚴重者可發生驚厥或昏迷尚可至生長障礙腎盂積水輸尿管擴張甚至出現腎功能不全
預防保健
本症病因有原發性繼發性之分原發性者病因未明繼發性者常見病因有腫瘤外傷感染等因此預防繼發性尿崩症的病因非常重要早期發現早期治療相關病因,並注意以下幾點：
1.避免長期精神刺激長期精神刺激(如恐嚇憂傷焦慮或清神緊張等)可引起大腦皮質功能紊亂進而引起內分泌失調使抗利尿激素分泌更加充足尿量更多使本病更加嚴重
2.飲食避免食用高蛋白高脂肪辛辣和含鹽過高的食品及菸酒因為這些可使血漿滲透壓升高從而興奮大腦口渴中樞;並且易助火生熱化燥傷陰加重本病煩渴等症狀
3.忌飲茶葉與咖啡茶葉和咖啡中含有茶鹼和咖啡因能興奮中樞神經增強心肌收縮力擴張腎及周圍血管而起利尿作用使尿量增加病情加重
4.對SIADH最重要的是預防警惕藥物引起的SIADH
治療用藥
(一)治療
在藥物治療前要供給充足的水分尤其是新生兒和小嬰兒避免脫水及高鈉血症腫瘤患者應根據腫瘤的性質部位決定外科手術或放療方案對精神性煩渴綜合徵者尋找導致多飲多尿的精神因素以對症指導進行精神療法
1.中樞性尿崩症的治療
(1)加壓素替代療法：為治療中樞性尿崩症的首選藥物
①鞣酸加壓素(長效尿崩停)：為腦神經垂體提取物國產製劑每毫升含加壓素5U為混懸液套用前須搖勻本品吸收緩慢先從小劑量開始每次肌內注射0.1ml作用可維持3～5天或更久一次注射後需待再出現多尿然後注射第2次或對療效不理想者可逐步增加劑量每次增加0.05ml如果一次用藥過量或用藥後作用尚未消失就再次用藥可造成水中毒(waterintoxication)或因血管平滑肌收縮出現面色蒼白腹痛血壓升高等反應有些病人多飲已成習慣用藥期間仍大量飲水也易引起水中毒故因適當限制飲水量
②1-脫氨-8-右鏇精氨酸血管加壓素(DDAVP)：為人工合成製劑抗利尿的作用較強無明顯的血管收縮的副作用製劑有鼻吸針劑和口服三種目前最常用口服製劑(去氨加壓素)0.1mg/片和0.2mg/片與天然的精氨酸加壓素結構類似口服去氨加壓素(彌凝)後療效可維持8～12h宜從小劑量每次0.05mg開始2～3次/d服該藥後很少部分患者可出現頭痛噁心胃不適鼻充血如不限制飲水也會引起水瀦留
(2)非激素療法：
①氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)：每天2～3mg/kg分2～3次口服適用於輕型或部分性尿崩症通過利尿作用細胞外液容量減少並伴鈉的輕微耗損導致腎臟近曲小管中濾液的重吸收增加;也有人提出其作用是興奮血管緊張素分泌後者又可興奮抗利尿激素的分泌其不良反應可引起電解質紊亂低血鉀軟弱無力等症狀可同時補充鉀製劑
②氯磺丙脲：原用作口服降糖藥也有抗利尿作用僅用於中樞性者每天20mg/kg早晨頓服或分2～3次口服長期套用有時可引起低血糖發作
③其他藥物：有氯貝丁酯(安妥明)(降血脂藥)卡馬西平(醯胺咪嗪)(抗驚厥藥)兩者可能通過興奮ADH分泌而使尿量減少
2.腎性尿崩症的治療腎性尿崩症的治療以避免高張性脫水及減少尿量為主要目標一旦鈉的攝取量少於0.7mmol/kg就應適當減少蛋白質攝取量每天少於1g/kg但注意不要影響嬰兒的生長發育常用的藥物：①氫氯噻嗪(雙氫克尿塞);②吲哚美辛(消炎痛)每天3mg/kg單獨用或合併氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)用
腎性尿崩症的治療有後天原因者應消除原因先天性腎性尿崩症治療困難治療目的是保證適當熱卡的攝入保證生長正常和避免嚴重的脫水早期治療可減輕生長和智慧型的落後藥物用噻嗪類利尿藥和氨氯比嗪聯合治療噻嗪類可增加鈉和水的排出減少腎小球濾過率增加近端腎小管鈉和水的重吸收吲哚美辛(消炎痛)可進一步增加鈉和水的重吸收噻嗪類可引起血鉀降低應注意補充
