外基因

他們認為，基因表達模式受到一種名叫“外基因”的細胞物質的控制。 正是這些外基因的“標記”，發出指令，控制著我們的基因開關。 如果基因是人的“先天命定”，那么，“外基因”可以改變這種“先天命定”。

賭徒的後代很有可能會子承父業繼續賭，父輩的壞習慣可以通過基因遺傳給後代。”這顯然是一種有違達爾文進化論的觀點。達爾文的《物種起源》告訴我們，環境對物種的作用力通常不會很快顯現，進化是一個漫長的自然選擇過程。 然而，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫學院科學家最近宣布，後天的生活習慣、環境等多方麵條件都可以對人類的基因產生迅速而直接的遺傳影響。
這個發現在科學界一石激起千層浪。長期以來，生物學和遺傳學界一直爭論不休的恰恰是問題的反面，即基因對於人類後天行為的影響。至於後天環境、行為對基因有多大影響，則幾乎是一片未有涉足的“科學荒漠”。
瑞典科學家經過長期研究發現，極端的環境條件(比如瀕臨餓死)會在人類卵子和精子的遺傳物質上留下深深的“印痕”，這種基因標記會在短時間內將新特性傳遞給下一代。
當代科學家公然挑戰進化論鼻祖達爾文，孰是孰非？這篇報導將帶領讀者再次走進人類基因的神奇世界。
“荒原”上的人類基因密碼
瑞典北部長年被冰雪覆蓋，人跡罕至，而這裡卻誕生了一個有關人類基因的神秘故事。
故事發生在瑞典最北部的北博滕省，偌大的省份卻人煙稀少，人口密度只有2人／平方公里。早在19世紀，這個省就成了“被遺忘的角落”，如果趕上年份不好，人們就只有餓死的份。更惡劣的是，這裡的土地仿佛和人作對似的，要么就是豐產豐收，要么卻是顆粒無收，結果是糧食要么多得擺幾個月宴席都吃不完，要么就是嚴冬來臨卻無米下鍋。
這一奇特的現象引起了瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫學院(Karolinska Institute)拉斯·奧雷·本內博士的關注，他想知道豐年和荒年對當地兒童的影響。本內博士的研究開始於上世紀80年代，對象不僅限於當時的兒童，還包括他們的後代，這是個曠日經年的課題。
本內博士在北博滕省的奧佛卡利克斯教區，隨機選取了99名1905年出生的孩子作為研究樣本，並通過詳盡的歷史檔案追蹤溯源，把孩子的父母甚至祖父母都找了出來。之後根據本地的農業檔案，確定了孩子的父輩和祖父輩年輕時的食物供給情況。
在蒐集資料的過程中，本內博士被一篇發表在著名醫學雜誌《柳葉刀》(1986年)上的文章深深吸引。文章認為子宮發育不僅影響胎兒成長，也影響著成年後的健康。如果孕婦營養不良，孩子成年後患血管疾病的風險明顯高於平均水平。受到這篇頗具“異教”特色文章的啟發，本內博士心中又升起了另一個問號：這種影響是否早在懷孕前就開始了？父母年輕時的經歷是否能改變遺傳呢？
這種想法在當時的科學界真得算是“平地一聲驚雷”。長期以來，DNA不會在後天被改變的理論統治著主流生物學界。不管我們選擇如何過完這一生，發胖也好，長期“亞健康”也好，都不會改變我們的基因——人類的“種子”，當下一代出生後，父輩的一切就被塗抹殆盡。
更為重要的是，達爾文的《物種起源》早已深入人心。環境對物種的作用力通常不會很快顯現，進化是個歷經數代數百萬年的自然選擇過程。但是本內和其他科學家蒐集的大量歷史數據卻顯示，極端的環境條件(比如瀕臨餓死)會在人類卵子和精子的遺傳物質上留下深深的“印痕”，這種基因標記會在短時間內將新特性傳遞給接下來的一代。
根據本內的研究，奧佛卡利克斯教區那些趕上豐年的男孩子們，不論他們是正常飲食，還是暴飲暴食，其兒孫輩的壽命卻意外變短了。和經歷荒年的男孩後代相比，平均壽命要減少6年之多。再加上社會經濟變化因素的影響，壽命差距竟然上升至32年。本內的這項研究成果發表在2001年荷蘭的《生物技術學報》上，他在文中援引了同事提供的該省其他地區的資料，顯示這種狀況對於女孩也適用。簡而言之，經歷過豐年衣食無憂的年輕人，產生了類似生物鏈的效應：他們的後代卻要比他們早逝幾十年。這可能嗎？
基因是“硬體”，外基因是“軟體”
要想知道問題的答案，就不能單單從自然環境和後天養育入手。本內和同事歷經20載春秋，催生了一門新的學科——實驗胚胎學(epigenetics)。它的研究核心就是基因活性的變化，在不改變遺傳密碼的前提下，這種變化是如何被成功“植入”子女一代的。
他們認為，基因表達模式受到一種名叫“外基因”的細胞物質的控制。這裡所謂的“外基因”，位置排在基因之外，因而其英文對等字是在“基因”genetic加上了表示“在……之上”的前綴epi。正是這些外基因的“標記”，發出指令，控制著我們的基因開關。外部刺激就是通過外基因標記(epigenetic marks)作用於基因，因此環境等後天因素，比如飲食、壓力、孕期營養等，就會對子女一代產生影響。
實驗胚胎學傳遞出的信息，讓人喜憂參半。憂的是，吸菸，暴飲暴食等壞習慣會改變DNA之外的外基因標記，使得肥胖基因占據主導地位，而長壽基因則退居末位。以前大家都知道抽菸或者肥胖無法讓人活個大歲數，而現在人們卻突然發現，這些不良習慣甚至會波及子女，增加他們的患病率和早逝風險。即使寶寶尚未出生，這些仿佛已經被“命中注定”了。
不過人類向來相信“與天斗，其樂無窮”，外基因一經“出世”，科學家就開始嘗試控制外基因標記，開發一種能抑制壞基因，激活好基因的藥物。2004年，美國食品及藥品管理局(FDA)首次批准了一種外基因藥物——氮雜胞苷(Azacitidine)，用於治療骨髓增生異常綜合徵。該藥通過外基因標記不斷激活血液母細胞基因，提高該組基因的主導地位。據總部設在新澤西州的Celgene公司介紹，MDS重症患者服用氮雜胞苷後，平均能多活兩年，而採用傳統療法的患者，存活期只有15個月。
對於進行中的外基因研究，最理想的成果就是只要輕觸“生化按鈕”，就能賦予基因一雙慧眼，自行抵抗疾病的入侵。到那時，什麼癌症、精神分裂症、孤獨症、老年痴呆症、糖尿病等疑難雜症，統統靠邊站——讓壞基因去冬眠吧！最終，人類就有了自己的王牌，可以叫板達爾文的進化論！
最近，科學家進一步認識到實驗胚胎學的妙用。利用這個新式“解碼器”，許多傳統遺傳學不能解釋的科學奧秘，就此得到了破解。比如為什麼同卵雙胞胎，一個有燥鬱症或者哮喘，而另一個卻若無其事？為什麼患孤獨症的男孩數量是女孩的四倍呢？為什麼在北博滕省父輩飲食的兩極分化也會導致子女壽命發生巨大變化呢？以上種種，基因或許都相同，但顯然基因表達模式發生了偏差。
打個比方吧，如果基因是硬體，那么外基因就是軟體。只要用戶願意，完全可以在蘋果機上安裝Windows。儘管“心”還是原來的芯，就好比基因都相同，但由於選擇了不同的軟體，操作模式也就變得兩樣了。
基因也許會在幾代之內生變
19世紀瑞典最北部的北博滕省豐年和荒年的交替出現，導致了該地區人口外基因的改變，這點早在2000年初似乎已經被“圈內人”接受。而一直困擾本內博士的問題是這種改變是如何進行的，一次他偶然看到一篇發表於1996年的文章，謎底才逐漸變得觸手可及了。這篇文章由倫敦大學著名遺傳學家馬庫斯·彭布雷博士撰寫，儘管有些晦澀，卻成了本內眼中的“啟明星”。
雖然彭布雷博士的這篇論文在當下已經榮升為實驗胚胎學上的一份開山之作，但在完成之初卻是處處碰壁，主流學術期刊都拒絕發表，好不容易才在一份名不見經傳的義大利學術期刊上找到了落腳點。彭布雷本人是一名堅定的進化論支持者，但在這篇論文裡卻用現代實驗胚胎學的觀點對達爾文提出了質疑——如果工業時代來自環境和社會變革的壓力越來越大，進而迫使進化要求迅速做出反應，情況會如何？而如果基因順應了進化的需求，則不需要經歷數百年或數代人，也許幾代之內就會發生改變，情況又會如何？
進化過程被縮短，就意味著基因本身並沒有充足的時間進行變化。彭布雷博士因此就推測，外基因標記可能會有所調整。但他不知道如何去驗證這一偉大的構想，於是論文發表後，就被束之高閣了。直到2000年5月，他意外地收到了“陌生人”本內的一封電子郵件，本內向他透露了自己的團隊在奧佛卡利克斯地區進行的調查。很快兩人便一見如故，惺惺相惜，著手討論搭建新的實驗平台，一同探尋“荒原”的奧妙所在。
二人深知，探尋答案的第一步，起碼得重現當年奧佛卡利克斯的環境。問題是有誰願意充當這樣的志願者呢——一組食不果腹，另一組卻暴飲暴食；更沒有人願意為此等個60年。巧的是，彭布雷有權享用另一組寶貴的遺傳資料庫資源——英國布里斯托大學的父母與孩子埃文縱向研究(ALSPAC)。這個資料庫的創建人簡·戈爾丁是彭布雷的朋友，曾邀請他長期擔任董事會成員。ALSPAC的研究對象是1991－1992年出生的孩子和其父母，項目共招募了14024名孕婦——其中70%都來自布里斯托地區。
環境因素沿父系一代遺傳
自ALSPAC項目成立後，志願者(家長和孩子)每年都要接受全面的醫學測試和心理測試。湯姆·吉布斯便是其中之一，項目成立之初，他還是個小嬰兒，現在都17歲了，是個棒小伙。經醫生測量，他身高178厘米，左大腿骨的骨密度為1.3克／平方厘米，高於平均水平。
項目所做的這些數據採集，就是為了揭示個人基因類型和環境壓力相結合後，對健康和發育的影響。藉由這些數據，研究人員得到不少重要結論，比如目前對花生過敏的人群數量不斷上升，含花生油的嬰兒潤膚露可能難脫干係；孩子得了哮喘，與母親懷孕期間的高度焦慮有關；養育環境過分乾淨的小孩患濕疹風險較高等等。
彭布雷、本內和戈爾丁三人聯手，利用這些數據，於2006年在《歐洲人類基因學雜誌》上發表了一篇論文，堪稱迄今為止外基因研究領域裡最有突破性的論文。文章顯示，在14024名接受研究的父親中，有166名承認他們11歲之前，即青春發育期前，就開始吸菸了。男孩在青春期以前，由於體內還無法形成精子，雄性基因遺傳就沒有顯現(女孩則不同，她們的卵子與生俱來)。於是男性青春期前後就成了外基因改變的重要階段——如果環境想在Y染色體的基因組留下外基因標記，還有什麼比精子初次形成時候更好的時機呢？
三人仔細研究了166名“老菸民”兒子的資料，發現他們9歲前的體重指數要明顯高於其他同齡孩子。這也意味著他們成年後，肥胖和其他健康問題的風險要高於其他人，相應的壽命也非常有可能被縮短了。他們的命運和奧佛卡利克斯地區“暴飲暴食族”的後代何其相似！
據此，三人得出結論，ALSPAC和奧佛卡利克斯數據在發育敏感期和性別特性方面的一致性，印證了他們的假想，即祖先環境因素會以某種方式沿父系一代遺傳。換句話說，即使你在10歲那年曾做過的蠢事，都有可能改變外基因。如果從那時起就開始吸菸，你不僅犯了一個醫學錯誤，更要命的是，還會殃及你的子女。
人類基因在受到環境壓力後會作出生物應急反應，這種反應能延續很多代
“外基因”改“命定”
如果基因是人的“先天命定”，那么，“外基因”可以改變這種“先天命定”。
實驗胚胎學聽起來博大精深，它的原理聽上去卻很簡單。達爾文告訴我們基因進化需歷經數代，而研究人員發現只要增加一組甲基，就能改變外基因。甲基是有機化學的基本單位——一個碳原子連線三個氫原子。甲基附加到基因上某個特殊點的過程，稱為DNA甲基化。
DNA甲基化具有改變生物物理特性的重要功能，早在20世紀70年代就曾有人提出。但直到2003年，美國杜克大學的腫瘤專家蘭迪·朱特爾和博士後在修生羅伯特·沃特蘭撩開了DNA甲基化的神秘面紗，人們才有幸一睹芳容，無不為之驚嘆。
外基因不改變DNA結構
當年，他們用刺豚鼠做實驗，這種老鼠擁有獨特的基因，可以產生黃色的皮毛，但患肥胖症和糖尿病的風險也隨之增加。在第一組懷孕老鼠的飲食中，研究人員特別添加了維生素B(葉酸和B12)，而第二組基因完全一致的懷孕刺鼠，沒有如此優待，飲食與平日無異。
結果發現第一組媽媽產下的鼠寶寶身體健康，體毛和體重都很正常，但卻遠離了糖尿病的威脅。箇中奧妙在於，維生素B扮演了甲基捐贈人的角色，甲基附著在刺豚鼠基因之外，改變了基因表達模式，這一過程並沒有改變老鼠的DNA結構。
類似實驗結果不勝枚舉。比如說，果蠅接觸格爾德黴素後，眼睛上就會長出一個不同尋常的瘤，這種變異現象至少會遺傳到第13代(第2代到第13代，都沒有直接接觸這種藥物)。根據實驗胚胎學先鋒伊娃·雅布龍卡和特拉維夫大學學者戈爾·列茲2009年發表在《美國生物學季刊》的論文數據顯示，蛔蟲在餵食了某一種細菌後，會呈現出矮矮胖胖的外貌特徵，同時體內的綠色螢光蛋白也消失了。他們一共列舉了100種外基因遺傳的例證。
外基因改變是否會一直持續呢？或許會吧。但是我們要牢記外基因不是進化。它不會改變DNA結構。外基因改變是人類基因在受到環境壓力後所做出的生物應急反應，這種反應經外基因標記，能延續很多代。一旦環境壓力等後天因素被消除後，外基因標記將逐步消減，而DNA密碼歷經時間變遷後，又重新回到原來的軌道，也就回到了問題的原點：只有經過自然選擇，基因才會發生質的改變。
外基因能量不容小覷
雖然外基因不能實現永久遺傳，但其能量卻不容小覷。2009年2月，《神經學科雜誌》刊發了一篇論文，指出即使如記憶那般複雜的生理心理過程，通過外基因，也會出現“青出於藍而勝於藍”的進步。鼠類實驗證明，藉助外基因干預，一群患有基因型記憶障礙的小老鼠，其LTP值(長時程增強；一種重要的神經傳遞形式，記憶形成的關鍵)得到了顯著增強。至於它們的後代，即使沒有受到任何這方面的干預，記憶力也顯著增強了。
這就很好地解釋了為什麼科學家對外基因如此情有獨鍾。科普作家戴維·申克在其即將發行的新書《我們都是天才，是什麼誤導了我們？》中寫到：實驗胚胎學就是一名稱職的引座員，“先天與後天之爭”因為外基因而顯得蒼白無力。他給予外基因相當高的評價，稱其“或許是遺傳學自發現基因後，另一項最重要的發現”。
達爾文之前，以拉馬克·詹·巴帕梯斯特為代表的早期自然主義者，曾認為進化有可能發生在一兩代之內。由於環境因素和選擇傾向，動物們終生都在與時俱進。最有名的一個例子就是長頸鹿脖子如此長，是因為它們的先祖為了夠著高處營養豐富的樹葉。
相反，達爾文認為進化不是出自物種改善條件的良好願望，而是殘酷的，公平的自然選擇結果。據此，長頸鹿幾千年來的長脖子，是由於長脖子基因在漫長的演變過程中，逐漸占據上風。達爾文要比拉馬克足足小了84歲，以現今的眼光絕對是“年富力強”，最終達爾文贏得了勝利。不過，隨著實驗胚胎學的建立與深入發展，我們不得不重新審視拉馬克當年迸發的思想火花了。