基本內容
吡非尼酮(5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮)是一種口服生物可利用的人工合成分子,分子式為C12H11NO,分子量185.22, 為白色或淡黃色結晶性粉末在體外,它對轉化生長因子(TGF) β和腫瘤壞死因子(TNF)α的活性有調節作用,在肺纖維化動物模型,它能抑制成纖維細胞增殖和膠原合成,減少細胞和組織的纖維化標記物。
不良反應
(1)胃腸道反應:噁心,消化不良,嘔吐,厭食
(2)皮膚疾病:光過敏,出現皮疹
(3)可能出現肝功能損害:隨天門冬氨酸基轉移酶(AST),丙氨酸氨基轉移酶(ALT)等的升高而出現肝功能損害,甚至有可能發生肝功能衰竭,要定期檢查肝功。
(4)神經系統:嗜睡,暈眩,行走不穩感。
禁忌
(1)對本品任何成分過敏的患者禁用
(2)中毒肝病患者禁用
(3)妊娠及哺乳期患者禁用
(4)有嚴重腎功能障礙或需要透析患者禁用
(5)需要服用氟伏沙明者(一種治療抑鬱症或者強迫性精神障礙的藥物)
注意事項
(1)在本品的臨床試驗中發現本品可以改善輕到中度特異性肺纖維化患者的肺功能指標,但是尚未發現本品可以逆轉肺纖維化,故重度特異性肺纖維化患者套用本品可能無法受益。
(2)本品可能導致嚴重的光敏反應,長期暴露在光線下,有導致皮膚癌的可能。使用時要事先對患者進行詳細說明。應使用防曬霜,儘量避免暴露接觸紫外線,如出現皮疹,瘙癢,及時聯繫醫生。
(3)儘量避免合併使用其他藥物,如四環素抗生素類藥物(多西環素)等,因其可增加光敏反應的機率。
(4)套用本品會發生嗜睡.頭暈等相關情況,因此使用本藥的患者不要駕車或者從事危險的機械操作。
(5)由於肝功能的損害可引起ALT,AST等的升高和黃疸,服用本品期間要進行定期的肝功能檢查
(6)由於膠囊配方中有乳糖成分,建議糖尿病患者服用前諮詢醫生。
(7)動物試驗表明本品能透過血腦屏障,建議發作性腦部疾病患者(局灶性興奮或發作性睡眠)服藥前諮詢醫生。
(8)吸菸可減低本品療效。
(9)服藥期間請勿服用葡萄柚汁,可干擾吡非尼酮的療效。
孕婦及哺乳期婦女用藥
1 不推薦孕婦及可能懷孕的婦女套用本品,因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風險。在大鼠試驗中,確認出現時懷孕周期延長或導致出生率降低,並有向嬰兒轉移的現象。另外,在兔試驗中,確認導致出現流產或早產現象。
2 哺乳期婦女,應避免母乳餵養。在大鼠實驗中,可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用,會抑制新生兒體重增加。
藥物的相互作用
1、請注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果:
(1)增加吡非尼酮不良反應的藥物:環丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。
(2)降低吡非尼酮療效的藥物:奧美拉唑、利福平。
服用上述藥物前請聽取醫生或藥劑師的建議。
2、其他藥物相互作用事項
(1)本品與抗酸藥MylantaⅡ(主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁)合用,其藥物代謝動力學特徵不受影響。
(2)吡非尼酮與CYP1A2強抑制劑氟伏沙明合用時,可導致明顯藥物相互作用,其清除率可顯著降低。聯合使用氟伏沙明10日,可使吡非尼酮AUC0-∞增加約6倍。因此,吡非尼酮不應與CYP1A2中效或強效抑制劑聯合使用。
(3)吡非尼酮可被多種CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代謝,故與其他藥物合用時,較易受其他藥物所引發的CYP酶活性抑制或誘導的影響。
藥代動力學
1、空腹時單次給藥:健康成年男性,每組6例,分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時,血漿中藥物最大血藥濃度(Cmax)、藥時曲線下面積(AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。(見下表)
低、中、高三個劑量組各12名中國健康志願者,空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600mg三個劑量組。人體藥代動力學過程符合線性藥代動力學特徵,測得藥代動力學參數結果表明,本品吸收迅速,隨著劑量的增加,Cmax、AUC 0-12h、AUC0-∞都成比例增加:血漿半衰期短。
給藥量(mg) | n | Cmax(μg/ml) | Tmax(hr) | AUC0→48 (μg•hr/ml) | T1/2 (hr) |
200 | 6 | 3,88±,0,82 | 0,75±,0,27 | 13,97±,2,71 | 2,10±,0,45 |
400 | 6 | 9,24±,1,74 | 0,58±,0,20 | 29,10±,11,77 | 1,96±,0,55 |
600 | 6 | 10,57±,1,78 | 0,83±,0,26 | 37,03±,11,97 | 1,76±,0,40 |
2、餐後給藥對藥代動力學的影響:健康成年男性,每組6例,在餐後或空腹時單次口服400mg之後,血漿中藥物隨進食Cmax、AUC會降低,達峰時間(Tmax)會延長。
(見下表)
給藥量 | n | Cmax | Tmax | AUC0→48 | T1/2 | |
(mg) | (μg/ml) | (hr) | (μg•hr,/ml) | (hr) | ||
400 | 餐後 | 6 | 4,88±,1,72 | 1,83±,0,75 | 22,13±,10,63 | 1,77±,0,55 |
空腹 | 9,24±,1,74 | 0,58±,0,20 | 29,10±,11,77 | 1,96±,0,55 |
3、多次給藥:12例健康成年男性,按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次,飯後服用,6天內(服用的第一天以及第六天的早、午一天2次)總計18天內連續口服藥物之後各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨時間呈同樣的趨勢,服用第一天的Cmax、AUC都隨著服用量的增加,而按比例增加。
藥理作用
特發性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症細胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎症有關。
吡非尼酮的作用機制尚不完全清楚。研究結果顯示,吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎症細胞積聚,減弱成纖維細胞受到細胞生長因子如轉化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激後引起的細胞增殖、纖維化相關蛋白和細胞因子產生以及細胞外基質的合成和積聚。動物肺纖維化模型(博來黴素和移植導致的纖維化)試驗結果顯示,吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。
臨床試驗
1、拫據國外資料,獲批准的與安慰劑對照的雙盲比較試驗結果顯示,服用吡非尼酮組與服用安慰劑組相比,吡非尼酮能抑制肺活量降低(數據見下表)。本試驗的對象是臨床確診為特發性肺間質性纖維化,用藥前用運動平板試驗機進行6分鐘的步行實驗時SpO2最低值是85%以上且與安靜時的SpO2有5%以上差別的患者。引用(1)
2、根據最新發布於NEJM(《新英格蘭醫學雜誌》)的文章中的ASCEND研究(確認吡非尼酮治療特發性肺纖維化的有效性和安全性的評估)結果顯示,治療52周后,吡非尼酮可以有效減緩特發性肺纖維化患者疾病的進展。在吡非尼酮組,與安慰劑組相比,吡非尼酮的確可以延緩特發性肺纖維化患者的病情進展(以肺功能,運動耐受,無進展生存期判斷)。治療中的副反應輕微且耐受良好,並且死亡率降低。引用(2)
3、耐受性試驗:中國健康志願者I期耐受性試驗結果表明
(1)單次給藥最大耐受量:單次給藥未出現不良反應最大劑量為400mg,未達到終止指標最大耐受劑量為800 mg。
(2)多次給藥最大耐受量:多次給藥最大耐受劑量為每次600mg,1日3次,日累積量為1800 mg。