印度力比泰

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力比泰(注射用培美曲塞)
[ 藥品名稱 ]
通 用 名： 注射用培美曲塞
商 品 名： 英文： ALIMTA 中文：力比泰
英 文 名： Pemetrexed disodium for Injection
漢語拼音： Zhu She Yong Pei Mei Qu Sai Er Na
本品主要成分為培美曲塞二鈉，其化學名稱為： 谷氨酸， N -[4-[2-(2- 氨基 -4,7- 二氫 -4- 氧 -1H- 吡咯並 [2,3-d] 嘧啶 -5- 烷基 ) 乙基 ] 苯甲醯基 ]- ， 二鈉鹽， 七水合物
其結構式為：
分子式： C 20H 19N 5Na 2O 6?7H 2O
分子量： 597.49
[ 性狀 ]
本品為白色至淡黃色或綠黃色的冷凍乾燥固體。
[ 藥理毒理 ]
藥理作用： 培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸製劑， 通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞複製，從而抑制腫瘤的生長 。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制 胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨醯胺核苷酸甲醯轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉醯多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式 。多谷氨酸存留於細胞內成為 胸苷酸合成酶和甘氨醯胺核苷酸甲醯轉移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間 - 濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。
臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系 (MSTO?211H, NCI?H2052) 的生長。間皮瘤細胞系 MSTO?211H 的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯合有協同作用。
人群藥效學分析採用的指標是絕對中性粒細胞計數，此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素 B 12 的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發生的嚴重程度，結果發現其與本品全身給藥劑量呈負相關關係。研究中也發現如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細胞計數下降的會更為嚴重。葉酸和維生素 B 12 可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。
培美曲塞全身給藥後（ AUC 38.3- 316.8 m g?hr/mL ），中性粒細胞下降至最低點的時間約為 8 - 9.6 天，經過最低點後，中性粒細胞計數恢復至基線水平的時間為 4.2 -7.5 天。
毒理研究
遺傳毒性： 小鼠骨髓體內微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（ Ames 測定， CHO 細胞測定）均未顯示致突變作用。
生殖毒性： 培美曲塞按照 0.1 mg/kg/ 日或更大劑量（相當於人類推薦用量的 1/1666 ）給予雄性小鼠，可導致生育能力下降、 精液過少和睪丸萎縮。
致癌作用： 未進行培美曲塞致癌作用的研究。
[ 藥代動力學 ]
培美曲塞藥代動力學評價在 426 例多種腫瘤類型的患者中進行，採用單藥治療，劑量為0.2-838 mg/m 2 ，10 分鐘靜脈內給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥後的24 小時內，70%-90% 的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，對於腎功能正常的患者，體內半衰期為 3.5 小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC 和最高血漿濃度(C max)
會成比例增加。多周期治療並未改變培美曲塞的藥代動力學參數。培美曲塞呈現一穩態分布容積為 16.1 升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結合率約為81% ，且不受腎功能影響。
特殊人群
培美曲塞 特殊人群中的藥代動力學研究為在總計 400 例患者的單組研究。
老年人 — 對於年齡為 26—80 歲的人群，培美曲塞藥代動力學無明顯變化。
兒童 — 臨床研究中未納入兒童患者。
性別 — 男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動力學無差別。
種族 — 高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動力學相似。曾有試驗對日本患者的藥代動力學進行研究，雖然沒有日本患者和西方患者之間藥代動力學參數規範的統計學對照報告，但仍可說明兩者的絕對劑量參數值是基本相似的，而且沒有顯著的臨床差異。
肝臟功能不全 — 穀草轉氨酶（ AST 、 SGOT ）、谷丙轉氨酶（ ALT 、 SGPT ）和總膽紅素升高，不影響培美曲塞的藥代動力學。但是，未進行肝損害患者的藥代動力學研究。 ( 參見 [ 注意事項 ] 項下 “肝功能不全的患者”部分 ) 。
腎功能不全 — 總計 127 例腎功能不全患者進行了培美曲塞藥代動力學研究。 如果同時合併有順鉑治療，隨著腎功能降低，培美曲塞的血漿清除率降低，而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量（ AUC ）與 100 mL/min 的肌酐清除率比較，當肌酐清除率分別為 45 、 50 和 80 mL/min 時，全身總暴露量（ AUC ）增加 65% 、 54% 和 13% 。 ( 參見 [ 用法用量 ] 和 [ 注意事項 ] 項下“警告”部分 )
[ 禁忌 ]
本品 禁用於對培美曲塞或藥品其他成分有嚴重過敏史的患者。
[ 注意事項 ]
警告
腎功能減低的患者
本品主要通過尿路以原藥形式排除體外。如果患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，本品 ò 無需劑量調整。對於肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對於肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，不應給予本品治療。 ( 參見 &#91; 用法用量 &#93; 中的“推薦劑量調整方法” ) 。
臨床研究中，曾有一位嚴重腎功能不全（肌酐清除率 19 ml/min ） 的患者，未接受葉酸和維生素 B 12 補充治療，接受單藥本品治療後，死於藥物相關毒性。
骨髓抑制
本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒細胞、 血小板減少、貧血（或各類血細胞減少）（參見 &#91; 不良反應 &#93; ）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性。應根據既往治療周期中出現的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進行劑量調整 。 ( 參見 &#91; 用法用量 &#93; 中的“推薦劑量調整方法” ) 。
葉酸及維生素 B 12 的補充治療
接受本品治療同時應接受葉酸和維生素 B 12 的補充治療，可以預防或減少治療相關的血液學或胃腸道不良反應。 ( 參加 &#91; 用法用量 &#93; 部分 ) 。臨床研究顯示， 給予葉酸和維生素 B 12 補充治療的患者，接受本品治療時總的不良反應發生率降低，包括 3/4 度的血液學毒性以及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發熱和 3/4 度粒細胞減少性感染。
注意事項
一般注意事項
本品應在有抗腫瘤藥物套用經驗的合格醫師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術的醫療機構進行本品治療，這也可以保證併發症的及時處理。臨床研究中看到的治療相關不良反應均是可以恢復的。給藥前未給予類皮質激素預處理的患者易出現皮疹。地塞米松（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發生率及嚴重程度。 ( 參見 &#91; 用法用量 &#93; 部分 )
本品是否導致體液儲留例如胸水或腹水還不清楚。對於臨床有明顯症狀的體液儲留患者，可以考慮本品用藥前進行體腔積液引流。
實驗室檢查
所有準備接受本品治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查和血生化檢查，給藥後需監測 血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第 8 天和第 15 天需檢查上述項目。患者需在中性粒細胞 3 1500/mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 ml/min. 時，才能開始本品治療。
肝功能不全的患者
膽紅素 > 1.5 倍正常上限的患者不納入本品臨床研究；無肝轉移的患者，如果轉氨酶 >3.0 倍正常上限，不納入本品臨床研究；有肝轉移的患者，如果轉氨酶在 3.0 和 5.0 倍正常上限之間，納入本品臨床研究。
肝功能不全患者的劑量調整見表 2 。 ( 參見 &#91; 藥代動力學 &#93; 項下 的“特殊人群”部分 ) 。
腎功能不全患者
本品主要通過腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降， AUC 增加。 有中度腎功能不全患者，順鉑與本品聯合用藥的安全性尚未確定 ( 參見 &#91; 藥代動力學 &#93; 項下 的“特殊人群”部分 ) 。
藥物與實驗室檢查的相互作用
尚未確定。尚沒有研究證明服用本品是否對患者駕駛和操作機器造成影響，然而研究證明本品可能導致疲勞，如果有這種情況發生，患者應被告知小心駕駛和操作機器。
&#91; 孕婦及哺乳期婦女用藥 &#93;
妊娠： 妊娠婦女接受本品治療可能對胎兒有害。妊娠 6 天 —15 天的小鼠，靜脈予以 0.2 mg/kg (0.6 mg/m 2) 或 5 mg/kg (15 mg/m 2) 培美曲塞，有胎兒毒性並能致畸。給予小鼠 0.2 mg/kg 劑量 ( 大約為人類推薦劑量的 1/833) 培美曲塞即可引起胎兒畸形 ( 距骨和頭顱骨的不完全骨化 ) ， 5 mg/kg 時可導致齶裂 ( 相當於人類推薦劑量的 1/33) 。 胚胎毒性主要表現於胚胎死亡率增加，同時胚胎髮育遲緩。沒有有關妊娠婦女接受 本品治療的研究，因為建議患者避孕。如果在妊娠期間使用了 本品或患者在使用本品期間懷孕，應告之可能對胎兒的潛在危險。
哺乳： 本品或其代謝產物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是本品可能對吃奶的嬰兒有潛在嚴重危害，接受本品治療的母親應停止哺乳。
&#91; 兒童用藥 &#93;
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
&#91; 老年患者用藥 &#93;
按照所有患者的劑量調整方法進行，無需特殊方案 ( 參見 &#91; 藥代動力學 &#93; 中特殊人群部分 ) 。
&#91; 藥物相互作用 &#93;
化療藥物 — 順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學， 培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學無影響。
維生素 — 同時給予口服葉酸和肌注維生素 B 12 不改變培美曲塞的藥代動力學。
細胞色素 P450 酶對藥物代謝 — 體外肝臟微球蛋白預測研究結果顯示，培美曲塞未導致通過 CYP3A 酶 , CYP2D6 酶 , CYP2C9 酶 和 CYP1A2 酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細胞色素 P450 同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每 21 天 1 次）， 本品對任何酶均無明顯誘導作用。
阿司匹林 — 給予低到中等劑量 ( 每 6 小時 325 mg ) 的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學。 高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。
布洛芬 — 腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為 400mg ， 4 次 / 日時，可使培美曲塞的清除率降低 20% （ AUC 增加 20% ）。更高劑量的布洛芬對 培美曲塞 藥代動力學影響目前還不清楚。
本品主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲本品的清除，同時給予增加腎小管負擔的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲本品的清除。
對於腎臟功能正常（肌酐清除率的患者 3 80 ml/min ）的患者，本品可以和布洛芬同時用藥 (400mg,4 次 / 日 ) ，但是對於有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在 45 到 79 ml/min 之間）的患者，本品與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在套用本品治療前 2 天、用藥當天和用藥後 2 天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
長半衰期的非甾體類抗炎藥與本品潛在相互作用，目前還不確定。但在套用本品治療前 5 天、用藥當天和用藥後 2 天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要套用非甾體類抗炎藥，一定要密切監測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。
&#91; 藥物過量 &#93;
僅有幾例本品藥物過量的報告。報告的主要不良反應為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、黏膜炎和皮疹。可預料到的藥物過量併發症主要有骨髓抑制，表現為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現伴隨或不伴隨發熱的感染、腹瀉和黏膜炎。一旦發生藥物過量，應立即在醫生指導下採取合適醫療措施。
臨床研究中，如果出現 3 天以上 4 度白細胞減少或 3 天以上 4 度中 性粒細胞減少，可以使用甲醯四氫葉酸，如果出現 4 度血小板減少或 3 度血小板減少相關的出血或 3/4 度黏膜炎，應立即使用甲醯四氫葉酸。甲醯四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第 1 次劑量 100 mg/m 2, 以後 50 mg/m 2, 每 6 小時 1 次，連用 8 天。
通過透析解除本品過量的作用尚未確定。
&#91; 規格 &#93;
500 毫克/ 瓶 100毫克/瓶
&#91; 貯藏 &#93;
本品應室溫保存（ 15-30 ° C ） 。
按照上述方法配製的本品溶液，不含抗菌防腐劑，從微生物的角度應該立即使用，不用部分丟棄。如果沒有一次用完，配好的本品溶液可置於冰櫃冷藏（ 2 － 8 ° C ）或室溫保存（ 15-30 ° C ） ，無需避光，其物理、化學特性在 24 小時內保持穩定。
本品沒有光敏性。
&#91; 包裝 &#93; 玻璃瓶裝， 1 瓶 / 盒
&#91; 有效期 &#93; 24 個月。
&#91; 進口藥品註冊證號 &#93; H20050441
&#91; 生產企業 &#93;
Lilly France S.A.S.
地址： 67640 ，Fegersheim ，France
印度力比泰的治療特點
力比泰聯合順鉑做為NCLC二線治療方案的Ⅲ期臨床試驗。表明有這種方案與泰素/健擇相比療效相近，但是毒性較少，是一種更為優越的無鉑的化療方案。研究表明健擇加順鉑是一個有效的治療方案。對4500多例晚期NCLC患者的meta分析研究表明健擇加鉑的聯合化療方案具有總生存率的優勢。考慮到實用性和耐受性，在考慮使用鉑類治療方案時臨床醫生更願意選擇健擇加順鉑方案。目前健擇加順鉑的治療方案是NCLC治療的一線治療方案。但是有些患者顯然需要無鉑類藥物的化療方案。一個有300名患者參加的希臘的隨機雙臂試驗（two-arm trials）已表明在生存率和毒性方面，無鉑方案不比含鉑方案差。泰素/健擇和長春瑞濱/健擇方案是一個標準的替代方案。因此力比泰在肺癌的治療上具有良好的前景。在非小細胞性肺癌的藥物選擇上，以培美曲塞為主的聯合治療方案有可能成為NCLC治療的首選方案。
為了評價力比泰一線治療晚期 CLC的有效性和安全性。Rusthoven JJ&#91;6&#93;等進行了以下的Ⅱ期臨床試驗。33名未經治療的非小細胞肺癌患者接受培美曲塞600mg/m2治療，每三周重複。其中有3個患者因為毒性反應在首次治療後劑量改為500 mg/m2。其中有7名患者（21.2%）達到部分緩解（PR）；，15名患者（45.4％）穩定（SD），6名ⅢB期患者有4名獲得了PR，而24名Ⅳ期患者有3名獲得了PR，中位緩解持續時間為4.3個月。17個患者（52.3％）有中性粒細胞減少。只有1個患者(3%)有中度的血小板減少。39%的患者有3級皮疹。其他的副作用有口腔炎，腹瀉，食慾減退等。