化合物簡介
基本信息
中文名稱：利格列汀
中文別名：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮；利拉利汀;
英文名稱：linagliptin
英文別名：Trajenta；BI-1356-BS；Ondero；BI-1356；Linagliptin；Tradjenta；8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]purine-2,6-dione;
CAS號：668270-12-0
分子式：C25H28N8O2
結構式：
利格列汀片分子量：472.54200
精確質量：472.23400
PSA：116.86000
LogP：1.91270
物化性質
密度：1.39
熔點：202ºC
沸點：661.189ºC at 760 mmHg
閃點：353.675ºC
折射率：1.717
合成路線
1）
利格列汀片圖譜
1）碳譜
利格列汀片2）氫譜
利格列汀片藥理毒理
藥理作用
利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。利格列汀能夠升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，降低循環中的胰高血糖素水平。
這兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩態的生理調節。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎水平，進餐後立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的條件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-細胞胰島素的生物合成和分泌。此外，GLP-1還能減少胰腺α細胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少。
藥效學
利格列汀能與DPP-4進行可逆的結合，從而升高腸促胰島素激素濃度。利格列汀促進胰島素的分泌作用呈葡萄糖依賴性，同時能減少胰高血糖素分泌，從而更好的調節體內的葡萄糖平衡。在體外，利格列汀在接近治療暴露水平下，能夠選擇性地與DPP-4結合，選擇性地抑制DPP-4，但是並不抑制DPP-8或DPP-9活性。
心臟電生理
在一項隨機、安慰劑對照、陽性對照、4-治療組交叉的研究中，36名健康受試者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg（推薦劑量的20倍），莫西沙星和安慰劑給藥。在推薦劑量5mg或100mg劑量，均未觀察到QTc的升高。在100mg劑量，利格列汀的峰血漿濃度水平大約是5mg劑量給藥後峰濃度的38倍。
毒理研究
遺傳毒性
利格列汀Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和體內微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
在大鼠生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中，利格列汀劑量為10、30、240mg/kg（暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍），未見對早期胚胎髮育、交配、生育力以及受孕的不良影響。
致癌性
大鼠2年致癌性試驗中，利格列汀劑量為6、18和60 mg/kg（高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍），未見腫瘤發生率增加。小鼠2年致癌性試驗中，利格列汀劑量為8、25、 80 mg/kg，雄性動物與雌性動物在劑量分別高達80 mg/kg或25 mg/kg（暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍）未見腫瘤發生率增加，但雌性小鼠在劑量為80 mg/kg（暴露量約為臨床劑量的215倍）時可見淋巴瘤發生率增加。
藥代動力學
在健康受試者和2項糖尿病患者中，研究了利格列汀藥代動力學的特點。健康受試者單次口服5mg劑量後，血漿峰濃度大約在給藥後1.5小時（Tmax）發生；平均血漿曲線下面積（AUC）為139nmol·h/L，最大血漿濃度（Cmax）為8.9nmol/L。利格列汀的血漿濃度以至少二相的方式消除，終末半衰期較長（>100小時），這與利格列汀與DPP-4進行可飽和的結合有關。半衰期較長並不會引起藥物的蓄積。經過5 mg劑量利格列汀多次口服可以確定，利格列汀蓄積的有效半衰期約為12個小時。每日給藥1次以後，5mg利格列汀在第3次給藥以後達到了穩態血藥濃度，在穩態時達到的Cmax和AUC與第一次給藥相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受試者自身變異係數和受試者間變異係數都較小（分別為12.6%和28.5%）。在1～10mg劑量範圍內，利格列汀的血漿AUC以低於劑量比例的方式增加。利格列汀在健康受試者中的藥代動力學通常與2型糖尿病患者相似。
適應症
利格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用，配合飲食控制和運動，可用於成年2型糖尿病患者的血糖控制。
規格
5mg
用法用量
成人
推薦劑量為5mg，每日1次。本品可在每天的任意時間服用，餐時或非餐時均可服用。
特殊人群
•腎功能不全患者
腎功能不全患者不需要調整劑量。
•肝功能不全患者
肝功能不全患者不需要調整劑量。
•漏服
如果遺漏給藥，建議患者在下次服藥時不需服用雙倍劑量。
不良反應
1.治療患者報導≥5%並常比用安慰劑治療患者更多的不良反應包括鼻咽炎。
2.和磺醯脲類聯用治療患者與安慰劑和磺醯脲聯用治療患者比較低血糖症報導更為常見。
3.隨機化至利格列汀患者更常報導胰腺炎(1每538人年相比對比藥零每433人年)。
4. 在接受利格列汀治療的臨床研究中報告的其他不良反應有高敏反應（例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應）和肌痛。
禁忌
禁用於對利格列汀有過敏史，諸如蕁麻疹、血管性水腫或支氣管高敏反應的患者。
注意事項
本品不能用於治療1型糖尿病患者，也不能用於治療糖尿病性酮症酸中毒。
與已知會引起低血糖的藥物合用
已知促胰島素分泌藥和胰島素會引起低血糖。在一項臨床試驗中，利格列汀與促胰島素分泌藥（例如，磺脲類）合用引起的低血糖發生率，高於安慰劑。在重度腎功能不全患者中利格列汀與胰島素合用會引起較高的低血糖的發生率。因此，與利格列汀合用時，需要較低劑量的促胰島素分泌藥或胰島素，從而減少低血糖的風險。
大血管的結果
尚無臨床研究建立利格列汀或其他降糖藥能夠降低大血管風險的確切證據。
對駕駛和操作機器能力的影響
未進行過對駕駛和機械操作能力影響的研宄。但是，應提醒患者發生低血糖症的風險，尤其是在和磺脲類聯合使用的情況下。
藥物相互作用
藥物相互作用的體外評估
利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制劑，但是對其他CYP同功酶並無抑制，也不是CYP同功酶的誘導劑，包括：CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。
利格列汀是一種P-糖蛋白（P-gp）底物，在高濃度下，可以抑制P-糖蛋白介導的地高辛轉運。根據這些結果以及體內藥物相互作用研究，認為利格列汀在治療濃度下，不太可能與其他P-gp底物發生相互作用。
藥物相互作用的體內評估
CYP3A4或P-gp的誘導劑（例如，利福平）會使利格列汀的暴露水平降低到亞治療水平，很可能會降至無效的濃度。對於需要使用這類藥物的患者，強烈建議替換利格列汀。體內研究表明，與CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有機陽離子轉運體（OCT）發生藥物相互作用的傾向性較低。根據描述的藥代動力學研宄的結果，沒有利格列汀的劑量調整建議。
藥物過量
如果發生利格列汀過量，即刻至醫院就診。還應當根據患者的臨床情況採取常用的支持措施（例如，清除胃腸道中未吸收的藥物，進行臨床監測，以及支持性治療）。利格列汀不太可能可以通過血液透析或腹膜透析清除。
在健康受試者中開展的對照試驗中，利格列汀單次給藥劑量達600mg（相當於推薦日劑量的120倍），沒有與藥物劑量相關的臨床不良藥物反應。在人類中沒有600mg以上劑量的使用經驗。
