成份
活性成分：恩格列淨。
化學名稱：(1S)-1,5-脫水 -1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫 -3-呋喃基 ]氧基]苯基]甲基 ]苯基]-D-葡萄糖醇
化學結構式：
恩格列淨片分子式： CHClO
分子量:450.91
性狀
本品為淡黃色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。
適應症
本品適用於治療2型糖尿病。
單藥治療
本品配合飲食控制和運動，用於改善2型糖尿病患者的血糖控制。
與鹽酸二甲雙胍聯合使用
當單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用
當鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
用藥限制
本品不建議用於1型糖尿病患者或用於治療糖尿病酮症酸中毒。
規格
(1)10mg；(2) 25 mg。
用法用量
推薦劑量
本品的推薦劑量是早晨10 mg，每日一次，空腹或進食後給藥。在耐受本品的患者中，劑量可以增加至25 mg（參見【臨床試驗】）。
在血容量不足的患者中，建議開始使用本品前對血容量不足進行糾正（參見【注意事項】）。
腎損害患者
開始使用本品前建議評估腎功能，之後應定期評估。
eGFR低於45 mL/min/1.73 m2的患者不應使用本品。
eGFR高於或等於45 mL/min/1.73 m2的患者不需要調整劑量。
如果eGFR持續低於45 mL/min/1.73 m2，應停用本品（參見【注意事項】）。
肝損害患者
肝損害患者不需要調整劑量。重度肝損害患者的恩格列淨暴露增加。重度肝損害患者的治療經驗有限，因此，不建議該部分人群使用。
不良反應
以下重要不良反應同時請參見【注意事項】：
· 低血壓
· 酮症酸中毒
· 急性腎損傷及腎功能損害
· 尿膿毒症和腎盂腎炎
· 合用胰島素和胰島素分泌促進劑相關低血糖
· 生殖器真菌感染
· 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高
臨床試驗經驗
由於臨床試驗是在各種不同情況下開展的，因此無法直接比較在兩種不同藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率，它們可能無法反映臨床實踐中的發生率。
評價恩格列淨 10 mg和25 mg的安慰劑對照試驗匯總
表1中的數據來自多項安慰劑對照試驗數據的匯總。試驗中，恩格列淨用作單藥治療或用作添加治療（參見【臨床試驗】）。
這些數據反映了1976例患者的恩格列淨暴露，平均暴露持續時間大約為23周。患者接受安慰劑（N=995）、恩格列淨 10 mg（N=999）或恩格列淨25 mg（N=977）每日一次。該人群的平均年齡為56歲，3%的患者年齡大於75歲。人群中一半以上患者（55%）為男性，46%為白人，50%為亞洲人，3%為黑人或非裔美國人。基線時，57%的人群患糖尿病5年以上，平均血紅蛋白A1c（HbA1c）為8%。基線時確診的糖尿病微血管併發症包括糖尿病腎病（7%）、視網膜病變（8%）或神經病變（16%）。91%的患者基線腎功能正常或輕度損害，9%的患者為中度損害（平均eGFR 86.8 mL/min/1.73 m2）。
表1顯示了恩格列淨使用相關常見不良反應（不包括低血糖）。即基線時未見，但服用恩格列淨後發生率≥2%且相高於安慰劑的不良反應。
表1 恩格列淨單藥治療或聯合治療的安慰劑對照合併臨床研究中≥2%的恩格列淨治療患者報告且發生率高於安慰劑的不良反應
恩格列淨片a 預定義的不良事件分組，包括，但不限於尿路感染、無症狀細菌尿、膀胱炎
b 女性生殖器真菌感染包括以下不良反應：外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰炎、外陰陰道念珠菌病、生殖道感染、生殖道念珠菌病、生殖器真菌感染、生殖泌尿道感染、外陰陰道炎、子宮頸炎、泌尿生殖器真菌感染、細菌性陰道炎。百分比計算時將各組中女性受試者的數量作為分母：安慰劑（N=481）、恩格列淨10mg（N=443）、恩格列淨25mg（N=420）。
c 預定義的不良事件分組，包括，但不限於多尿、尿頻和夜尿。
d 男性生殖器真菌感染包括以下不良反應：陰莖頭包皮炎、陰莖頭炎、生殖器真菌感染、泌尿生殖道感染、陰莖頭念珠菌病、陰囊膿腫、陰莖感染。百分比計算時將各組中男性受試者的數量作為分母：安慰劑（N=514）、恩格列淨10mg（N=556）、恩格列淨25mg（N=557）。
安慰劑、恩格列淨10 mg和恩格列淨25 mg分別有0%、1.7%和1.5%的患者報告口渴（包括多飲）。
血容量不足
本品可導致滲透性利尿，而滲透性利尿可能導致血容量下降和血容量不足相關不良反應。在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受安慰劑、恩格列淨10mg和恩格列淨25mg治療的患者分別有0.3%、0.5%和0.3%報告血容量不足相關不良反應（如，血壓（動態）下降、收縮壓下降、脫水、低血壓、低血容量、體位性低血壓和昏厥）。在有血容量下降風險的患者中，本品可能增加低血壓風險（參見【注意事項】）。
排尿增多
在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受本品的患者較接受安慰劑的患者更常見排尿增多不良反應（如，多尿、尿頻和夜尿）（見表1）。尤其是夜尿，在接受安慰劑、恩格列淨10 mg和恩格列淨25 mg治療的患者分別有0.4%、0.3%和0.8%的人群報告率。
急性腎功能損害
使用本品與血清肌酐升高和eGFR降低有關（見表2）。其中，基線為中度腎損害的患者服用本品後，肌酐和eGFR平均變化更大（參見【注意事項】）。
在一項長期心血管結局試驗中，觀察到急性腎功能損害在停止治療後可逆，表明急性血流動力學改變在恩格列淨引起的腎功能改變中發揮作用。
表2 24周安慰劑對照研究和腎損害研究的匯總分析中，血清肌酐和eGFRa較基線的變化
恩格列淨片
恩格列淨片a治療中觀察病例。
b腎損害研究中eGFR為30 mL/min/1.73 m2至<60 mL/min/1.73 m2的患者子集
c在治療結束後約3周。
低血糖
各研究中低血糖的發生率可見表3。同時給予本品與胰島素或磺脲類藥物時，低血糖的發生率增加（參見【注意事項】）。
表3 安慰劑對照臨床研究中全部a和重度b低血糖事件的發生率c
恩格列淨片a 全部低血糖事件：血漿或毛細血管血糖低於或等於70 mg/dL
b 重度低血糖事件：需要幫助，無論血糖水平如何
c 治療集（接受過至少一劑研究藥物治療的患者）
d 最初18周治療期間，不能調整胰島素劑量。
生殖器真菌感染
在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受本品治療的患者較接受安慰劑的患者生殖器真菌感染（如，陰道真菌感染、陰道感染、生殖器真菌感染、外陰陰道念珠菌病和外陰炎）的發生率增加，隨機分配至安慰劑、恩格列淨10 mg和恩格列淨25 mg的患者中分別有0.9%、4.1%和3.7%發生此類事件。0%的安慰劑治療患者和0.2%的恩格列淨 10 mg或25 mg治療患者因生殖器感染而退出研究。
女性患者中生殖器真菌感染較男性患者更常見（見表1）。
接受恩格列淨10 mg（小於0.1%）和恩格列淨25 mg（0.1%）治療的男性患者中包莖感染較接受安慰劑患者（0%）更常見。
尿路感染
在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受本品治療的患者較接受安慰劑的患者尿路感染（如，尿路感染、無症狀細菌尿和膀胱炎）的發生率增加（見表1）。有慢性或復發性尿路感染病史的患者更可能發生尿路感染。安慰劑組、恩格列淨10 mg組和恩格列淨 25 mg組分別有0.1%、0.2%和0.1%的患者因尿路感染而停止治療。
女性患者中尿路感染更常見。安慰劑組、恩格列淨 10 mg組和恩格列淨 25 mg組的女性患者中尿路感染的發生率分別為16.6%、18.4%和17.0%，而男性患者中尿路感染的發生率分別為3.2%、3.6%和4.1%（參見【注意事項】）。
實驗室檢測
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高
在接受本品治療的患者中曾觀察到劑量相關低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高。接受安慰劑、恩格列淨10mg和恩格列淨25mg治療的患者LDL-C分別升高2.3%、4.6%和6.5%（參見【注意事項】）。治療組間基線平均LDL-C水平的範圍是90.3mg/dL至90.6 mg/dL。
紅細胞壓積升高
在安慰劑對照研究的匯總分析中，安慰劑治療患者的中位紅細胞壓積降低1.3%，恩格列淨10mg治療患者升高2.8%，恩格列淨25mg治療患者升高2.8%。安慰劑、恩格列淨10mg和恩格列淨25mg治療組內紅細胞壓積最初在參考範圍內的患者中，治療結束時分別有0.6%、2.7%和3.5%的患者數值高於參考範圍上限。
上市後經驗
本品批准後使用期間還發現了其他不良反應。由於這些反應是規模不確定的人群自願報告的，因此基本不太可能可靠估計其頻率或確定其與藥物暴露的因果關係。
· 酮症酸中毒（參見【注意事項】）
· 尿膿毒症和腎盂腎炎（參見【注意事項】）
禁忌
· 對本品有嚴重超敏反應病史
· 重度腎損害、終末期腎臟病或透析
注意事項
低血壓
本品可引起血容量下降。使用本品後可能發生症狀性低血壓（參見【不良反應】），尤其是腎損害患者、老年人、收縮壓較低的患者和接受利尿劑的患者。開始使用本品前，應評估血容量下降情況，如有血容量下降，應糾正容量狀態。開始治療後，應監測低血壓的體徵和症狀，如遇預期可發生血容量下降的臨床情況，應增加監測。
酮症酸中毒
在接受鈉-葡萄糖共轉運體-2（SGLT2）抑制劑（包括恩格列淨）的1型和2型糖尿病患者的上市後監測中曾報告酮症酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴重疾病。服用本品的患者中已有報告酮症酸中毒致死性病例。本品不適用於治療1型糖尿病患者。
接受本品治療的患者，如出現與重度代謝性酸中毒一致的體徵和症狀，無論血糖水平如何，均應評估酮症酸中毒情況。因為即使血糖水平低於250 mg/dL，本品相關酮症酸中毒也可能存在。如果懷疑是酮症酸中毒，應停用本品，對患者進行評價，並應及時開始治療。酮症酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和糖類置換。
在許多上市後報告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能無法及時發現酮症酸中毒，並可能延遲治療，因為其血糖水平低於糖尿病酮症酸中毒通常預期的血糖水平（通常低於250 mg/dL）。疾病呈現的體徵和症狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括噁心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認了酮症酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發熱性疾病、因疾病或手術而減少熱量攝入、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術史）和酗酒。
開始本品治療前，應考慮患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。在接受本品治療的患者中，如發生已知易感酮症酸中毒的臨床情況（如，因急性疾病或手術而長期禁食），應考慮監測酮症酸中毒情況，並暫時停用本品。
急性腎損傷及腎功能損害
本品可引起血容量下降，並可能引起腎功能損害（參見【不良反應】）。SGLT2抑制劑（包括恩格列淨）上市後報告過患者發生急性腎損傷，有些需要住院及透析；有些報告為65歲以下的患者。
在開始使用本品之前，須考慮可能使患者容易出現急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若經口攝入減少（例如急性疾病或禁食）或存在液體丟失（例如胃腸道疾病或高溫暴曬），須考慮暫時停用本品；監測患者是否出現急性腎損傷的症狀和體徵。如果出現急性腎損傷，則立即停用本品，並開始治療。
本品可增加血清肌酐，並降低eGFR。低血容量患者可能更容易出現這些改變。在開始使用本品後，可能出現腎功能異常（參見【不良反應】）。開始使用本品前應評價腎功能，之後應定期監測。建議對eGFR小於60 mL/min/1.73 m2的患者進行更頻繁的腎功能監測。eGFR持續小於45 mL/min/1.73 m2時，不建議使用本品，eGFR小於30 mL/min/1.73 m2的患者禁用本品（參見【用法用量】，【禁忌】）。
尿膿毒症和腎盂腎炎
SGLT2抑制劑（包括恩格列淨）上市後監測中已經有報告患者發生嚴重尿路感染，包括尿膿毒症和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風險。如有指征，應評價患者尿路感染的體徵和症狀，及時給予治療（參見【不良反應】）。
聯合胰島素和胰島素促泌劑相關低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑可導致低血糖。當本品與胰島素促泌劑（如，磺脲類藥物）或胰島素聯合使用時，低血糖風險增加（參見【不良反應】）。因此，當與本品聯合使用時，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風險。
生殖器真菌感染
本品可增加生殖器真菌感染風險（參見【不良反應】）。有慢性或復發性生殖器真菌感染病史的患者更可能發生真菌性生殖器感染。根據需要進行監測和治療。
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高
本品治療可發生LDL-C升高（參見【不良反應】）。根據需要進行監測和治療。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期
根據動物數據顯示存在腎臟不良反應，不建議在妊娠中期及晚期使用本品。
妊娠婦女使用本品的數據有限，不足以確定與藥物相關的重大出生缺陷及流產風險。妊娠期糖尿病控制不佳會對母親及胎兒造成風險。
在HbA1c >7%的孕前糖尿病女性患者中，估計重大出生缺陷背景風險為6-10%，在HbA1c >10%的女性中高達20-25%。適用人群的估計流產背景風險未知。在美國普通人群中，臨床認識到的妊娠中估計重大出生缺陷及流產背景風險分別約為2-4%和15-20%。
疾病相關母體和/或胚胎/胎兒風險：妊娠期糖尿病控制不佳會增加母體出現糖尿病酮症酸中毒、先兆子癇、自然流產、早產、死產及分娩併發症的風險。糖尿病控制不佳會增加胎兒出現重大出生缺陷、死產及巨大兒相關發病的風險。
哺乳期
沒有本品是否會隨人類乳汁分泌、本品對哺乳期嬰兒的影響或對乳汁生成的影響的信息。恩格列淨可隨哺乳大鼠的乳汁分泌。由於人類腎臟成熟是在子宮內和生後前2年內（可能發生哺乳期暴露）完成的，因此可能對人類腎臟發育造成風險。
由於接受本品的哺乳期嬰兒有可能發生嚴重不良反應，因此應告知女性，不建議在哺乳期使用本品。
兒童用藥
尚未建立本品在年齡小於18歲的兒科患者中的安全性和有效性。
老年用藥
不建議根據年齡進行本品劑量調整。在評估恩格列淨用於改善2型糖尿病患者的血糖控制的療效的研究中，接受恩格列淨治療的患者共有2721例（32%）≥65歲，491例（6%）≥75歲。預期本品在腎損害的老年患者中的降血糖療效降低。接受安慰劑、恩格列淨10mg和恩格列淨25mg的75歲及75歲以上患者中血容量不足相關不良反應的風險增加至2.1%、2.3%和4.4%。安慰劑組、恩格列淨10mg組和恩格列淨25mg組的75歲及75歲以上患者中尿路感染的風險分別增加至10.5%、15.7%和15.1%（參見【注意事項】，【不良反應】）。
藥物相互作用
利尿劑
恩格列淨與利尿劑聯合給藥可導致尿量增加和尿頻，從而可能增加血容量不足的風險（參見【注意事項】）。
胰島素或胰島素促泌劑
恩格列淨與胰島素或胰島素促泌劑聯合給藥可增加低血糖風險（參見【注意事項】）。
尿糖試驗陽性
不建議使用SGLT2抑制劑的患者通過尿糖試驗監測血糖控制情況，因為SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，並將導致陽性尿糖試驗結果。使用其他方法監測血糖控制情況。
對1,5-無水葡萄糖（1,5-AG）測定的干擾
不建議使用1,5-AG測定監測血糖控制情況，因為在使用SGLT2抑制劑的患者中，無法通過測量1,5-AG可靠地評估血糖控制情況。使用其他方法監測血糖控制情況。
藥物過量
如果發生本品用藥過量，聯繫中毒控制中心。根據患者的臨床狀況提示，採取常用支持性措施（如，去除胃腸道內未吸收的藥物，進行臨床監測和開始支持性治療）。目前尚未研究通過血液透析去除恩格列淨。
臨床試驗
血糖控制
研究者曾開展過恩格列淨單藥治療和與二甲雙胍、磺脲類藥物等聯合治療的研究。還在輕度或中度腎損害的2型糖尿病患者中研究過恩格列淨。
在2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，恩格列淨治療可降低血紅蛋白A1c（HbA1c）。在包括性別、人種、地區、基線BMI和糖尿病病程在內的各亞組中均觀察到恩格列淨組的HbA1c較安慰劑組有所降低。
單藥治療
共有986例2型糖尿病患者參加雙盲、安慰劑對照研究，評價恩格列淨單藥治療的療效和安全性。其中安慰劑組228例，恩格列淨10mg組224例，恩格列淨25mg組224例，西格列汀組223例，開放組87例。
血糖控制不充分的2型糖尿病初治患者進入2周開放標籤安慰劑導入期。導入期結束時，血糖控制仍不充分且HbA1c介於7-10%之間的患者被隨機分配至安慰劑組、恩格列淨10mg組、恩格列淨25mg組或西格列汀組。
第24周時，與安慰劑相比，恩格列淨每日10 mg或25 mg治療可使HbA1c（p值<0.0001）、空腹血漿葡萄糖（FPG）和體重顯著降低（見表4和圖1）。
第24周時，恩格列淨10mg和25mg組的患者收縮壓較安慰劑組顯著降低，降幅分別為-2.6 mmHg（經安慰劑校正，p值=0.0231）和-3.4 mmHg（經安慰劑校正，p值=0.0028）。
表4 第24周時恩格列淨安慰劑對照單藥治療研究結果d
恩格列淨片a 改良意向治療人群。使用研究期間末次觀察值（LOCF）插補第24周時缺失的數據。第24周時，對隨機分配至恩格列淨10mg組、恩格列淨25mg組和安慰劑組的患者分別插補9.4%、9.4%和30.7%。
b ANCOVA p值<0.0001（HbA1c：ANCOVA模型包括基線HbA1c、治療、腎功能和地區。體重和FPG：與HbA1c使用同一模型，但分別額外包括基線體重/基線FPG。）
c FPG（mg/dL）；對於恩格列淨10mg，n=223，對於恩格列淨25mg，n=223和對於安慰劑，n=226
d 表中未列出西格列汀組和開放組結果
圖1 各時間點（完成者）和第24周（mITT人群）時校正後的HbA1c平均變化– LOCF
恩格列淨片恩格列淨聯合二甲雙胍治療
共有637例2型糖尿病患者參加雙盲、安慰劑對照研究，評價恩格列淨與二甲雙胍聯合治療的療效和安全性。
接受二甲雙胍至少1500 mg/天治療，血糖控制不充分的2型糖尿病患者進入開放標籤2周安慰劑導入期。導入期結束時，血糖控制仍不充分且HbA1c介於7-10%之間的患者被隨機分配入安慰劑組、恩格列淨10mg組或恩格列淨25mg組。
第24周時，與安慰劑相比，恩格列淨每日10 mg或25 mg治療可使HbA1c（p值<0.0001）、FPG和體重顯著降低（見表5）。
第24周時，恩格列淨10mg和25mg組的患者收縮壓較安慰劑組顯著降低，降幅分別為-4.1 mmHg（經安慰劑校正，p值<0.0001）和-4.8 mmHg（經安慰劑校正，p值<0.0001）。
表5 第24周時恩格列淨與二甲雙胍聯合治療的安慰劑對照研究結果
恩格列淨片a 改良意向治療人群。使用研究期間末次觀察值（LOCF）插補第24周時缺失的數據。第24周時，對隨機分配至恩格列淨10mg組、恩格列淨25mg組和安慰劑組的患者分別插補9.7%、14.1%和24.6%。
b ANCOVA p值<0.0001（HbA1c：ANCOVA模型包括基線HbA1c、治療、腎功能和地區。體重和FPG：與HbA1c使用同一模型，但分別額外包括基線體重/基線FPG。）
c FPG（mg/dL）；對於恩格列淨10mg，n=216，對於恩格列淨25mg，n=213，對於安慰劑，n=207
恩格列淨與二甲雙胍和磺脲類藥物的聯合治療
共有666例2型糖尿病患者參加雙盲、安慰劑對照研究，評價恩格列淨與二甲雙胍和磺脲類藥物聯合治療的療效和安全性。
接受二甲雙胍至少1500 mg/天和一種磺脲類藥物治療，血糖控制不充分的2型糖尿病患者進入2周開放標籤安慰劑導入期。導入期結束時，血糖控制仍不充分且HbA1c介於7-10%之間的患者被隨機分配至安慰劑組、恩格列淨10mg組或恩格列淨25mg組。
第24周時，與安慰劑相比，恩格列淨每日10 mg或25 mg治療可使HbA1c（p值<0.0001）、FPG和體重顯著降低（見表6）。
表6 第24周時恩格列淨與二甲雙胍和磺脲類藥物聯合治療的安慰劑對照研究結果
恩格列淨片a 改良意向治療人群。使用研究期間末次觀察值（LOCF）插補第24周時缺失的數據。第24周時，對隨機分配至恩格列淨10mg組、恩格列淨25mg組和安慰劑組的患者分別插補17.8%、16.7%和25.3%。
b ANCOVA p值<0.0001（HbA1c：ANCOVA模型包括基線HbA1c、治療、腎功能和地區。體重和FPG：與HbA1c使用同一模型，但分別額外包括基線體重/基線FPG。）
c FPG（mg/dL）；對於恩格列淨10mg，n=225，對於恩格列淨25mg，n=215，對於安慰劑，n=224
腎損害
共有738例基線eGFR低於90 mL/min/1.73 m2的2型糖尿病患者參加隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，評價有腎損害的2型糖尿病患者中恩格列淨的療效和安全性。試驗人群包含290例輕度腎損害患者（eGFR 60 mL/min/1.73 m2至<90 mL/min/1.73 m2；隨機化後，95例接受安慰劑治療，98例接受恩格列淨10mg治療，97例接受恩格列淨25mg治療），374例中度腎損害患者（eGFR 30 mL/min/1.73 m2至<60 mL/min/1.73 m2；隨機化後，187例接受安慰劑治療，187例接受恩格列淨25mg治療）和74例重度腎損害患者（eGFR<30 mL/min/1.73 m2；隨機化後，37例接受安慰劑治療，37例接受恩格列淨25mg治療）。其中中度腎損害患者有194例基線eGFR為30 mL/min/1.73 m2至<45 mL/min/1.73 m2，180例基線eGFR為45 mL/min/1.73 m2至<60 mL/min/1.73 m2。
第24周時，輕度至中度腎損害患者中恩格列淨25mg相對於安慰劑HbA1c顯著降低（見表7）。輕度或中度腎損害患者中均觀察到恩格列淨25mg相對於安慰劑HbAlc顯著降低（輕度：[-0.7（95% CI：-0.9，-0.5）]；中度： [-0.4（95% CI：-0.6，-0.3）]）。
在輕度腎損害患者中觀察到恩格列淨10mg相對於安慰劑HbAlc顯著降低 [-0.5（95% CI：-0.7，-0.3）]。
表7 第24周（LOCF）時有腎損害的2型糖尿病患者中恩格列淨安慰劑對照研究結果
恩格列淨片a p值<0.0001（HbA1c：ANCOVA模型包括基線HbA1c、治療、腎功能和背景藥物）。
b eGFR 30 mL/min/1.73 m2至<90 mL/min/1.73 m2-改良意向治療人群。使用研究期間末次觀察值（LOCF）插補第24周時缺失的數據。第24周時，對隨機分配至恩格列淨25mg組和安慰劑組的患者分別插補24.6%和26.2%。
在輕度至中度範圍內，恩格列淨25mg的降糖療效隨腎功能水平下降而下降，詳見表8。
表8 不同eGFR範圍的輕中度腎損害糖尿病患者中恩格列淨25mg的降糖療效
恩格列淨片對於重度腎損害患者，HbA1c和FPG的變化分析顯示，恩格列淨25mg較安慰劑沒有明顯的治療效應（參見【用法用量】）。
2型糖尿病及動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的心血管結局
在EMPA-REG OUTCOME（恩格列淨心血管結局）研究（一項多中心、多國家、隨機、雙盲、平行組試驗）中評價了本品對患有2型糖尿病及確診的穩定動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人患者的心血管風險的影響。該研究比較恩格列淨與安慰劑添加到糖尿病及動脈粥樣硬化性心血管疾病的標準治療時並與這些標準治療伴隨使用時，發生重大不良心血管事件（MACE）的風險。在試驗的前12周，合併使用的降糖藥物保持穩定。之後，可以根據研究者的決定，調整降糖藥物及動脈粥樣硬化治療，以確保參與者按照這些疾病的標準醫療接受治療。
共7020例患者接受治療（恩格列淨10 mg = 2345；恩格列淨25 mg = 2342；安慰劑 = 2333），並隨訪中位3.1年。約72%的研究人群為高加索人，22%為亞洲人，5%為黑人。平均年齡為63歲，約72%為男性。
此研究中所有患者在基線時均存在2型糖尿病控制不佳（HbA1c大於或等於7%）。基線HbA1c平均值為8.1%，57%的參與者患有糖尿病超過10年。分別約31%、22%和20%的參與者向研究者自述存在神經病變、視網膜病變和腎病既往史，eGFR平均值為74 mL/min/1.73 m。基線時，患者接受了一種（約30%）或多種（約70%）降糖藥物治療，包括二甲雙胍（74%）、胰島素（48%）和磺醯脲類（43%）。
所有患者在基線時均確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病，包括下列疾病中的一種（82%）或多種（18%）：記錄的冠狀動脈疾病史（76%）、卒中（23%）或外周動脈疾病（21%）。基線時，收縮壓平均值為136 mmHg，舒張壓平均值為76 mmHg，LDL平均值為86 mg/dL，HDL平均值為44 mg/dL，尿白蛋白與肌酐比（UACR）平均值為175 mg/g。基線時，患者按照當地醫學診療規範接受穩定動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療，包括腎素血管緊張素系統抑制劑、β-阻滯劑治療、利尿劑、他汀類及抗血小板藥。
EMPA-REG OUTCOME的主要終點為至首次發生一項重大心血管不良事件（MACE）的時間。重大心血管不良事件（MACE）定義為發生心血管性死亡或非致死性心肌梗死（MI）或非致死性卒中。本品顯著降低了發生MACE的風險（HR：0.86；95% CI 0.74，0.99）。治療效果主要來源於接受恩格列淨的受試者的心血管性死亡風險顯著下降（HR：0.62；95% CI 0.49，0.77），而非致死性心肌梗死或非致死性卒中風險不變（見表9、圖2和圖3）。10 mg和25 mg恩格列淨劑量的結果與合併劑量組的結果一致。
在各主要人口學和疾病亞組中，恩格列淨對心血管性死亡的療效大體上一致。
表9 主要複合終點及其組成部分的治療效應a
恩格列淨片a治療集（接受過至少一劑研究藥物治療的患者）
b優效性p值（雙側）為0.04。統計分析計畫預先規定將合併10 mg和25 mg劑量。採用Cox比例風險模型檢驗非劣效性，MACE風險比的預先規定風險界值為1.3，如果證明了非劣效性，則檢驗MACE方面的優效性。採用層級檢驗策略，控制多重檢驗中的1類錯誤。
c事件總數
恩格列淨片
恩格列淨片獲得了試驗中99.2%的受試者的生存狀態。在EMPA-REG OUTCOME試驗中共記錄了463例死亡。這些死亡大多數歸類為心血管性死亡。非心血管性死亡僅占死亡的一小部分，且在各治療組間均衡（恩格列淨組為2.1%，安慰劑組為2.4%）。
在EMPA-REG OUTCOME心血管結局研究中，有1819例eGFR低於60 mL/min/1.73 m的患者。該亞組中的心血管性死亡結果與總體結果一致。
藥理毒理
藥理作用
鈉葡萄糖共轉運體2（SGLT-2）是將腎小球濾液中的葡萄糖重吸收進入血液循環的主要轉運蛋白。恩格列淨是一種SGLT2抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進葡萄糖從尿液排出。
毒理研究
遺傳毒性
恩格列淨Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
恩格列淨在700mg/kg/天劑量（按AUC計算，約為臨床最大給藥劑量25mg的155倍）下未見對雌雄大鼠生育力和早期胚胎髮育的顯著影響。
在大鼠和兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，恩格列淨在300mg/kg/d劑量（按AUC計算，分別相當於臨床最大給藥劑量25mg的48倍和128倍）下未見致畸作用。恩格列淨在700mg/kg/d劑量（按AUC計算，分別相當於臨床最大給藥劑量25mg的154倍和139倍）下可引起母體毒性以及胎仔發育毒性，可見大鼠胎仔肢骨畸形率增加和兔丟失胎增多。
在大鼠圍產期毒性試驗中，大鼠自妊娠第6天至離乳（哺乳第20天）給予恩格列淨100mg/kg/天（按AUC計算，約相當於臨床最大給藥劑量25mg的16倍）未見母體毒性，恩格列淨在≥30mg/kg/天劑量下（按AUC計算，相當於臨床最大給藥劑量25mg的約4倍）可引起子代體重減輕。
幼年大鼠自出生後第21天至第90天連續給予恩格列淨 1、10、30和100mg/kg/d，在100mg/kg/天劑量下（按AUC計算，約相當於臨床最大給藥劑量25mg的13倍）可見腎重增加、腎小管和腎盂擴張，停藥13周后未觀察到上述發現。
恩格列淨可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度5倍。
致癌性
在小鼠2年致癌性試驗中，恩格列淨在1000mg/kg/d劑量下（按暴露量計算，雌性和雄性小鼠分別相當於臨床最大給藥劑量25mg的62倍和45倍），雌性小鼠腫瘤發生率未見增加，但可誘發雄性小鼠腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關。
在大鼠2年致癌性試驗中，恩格列淨在700mg/kg/d劑量下（按暴露量計算，雌性和雄性大鼠分別相當於臨床最大給藥劑量25mg的72倍和42倍），未見雌性大鼠腫瘤發生率明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發生率顯著增加。
藥代動力學
吸收
恩格列淨在健康志願者和2型糖尿病患者中的藥代動力學特徵未觀察到具有臨床意義的差異。口服給藥後1.5小時時達到恩格列淨的血漿峰濃度。之後，血漿濃度呈雙相性降低，有快速分布相和相對緩慢的終末相。穩態平均血漿AUC和Cmax分別為1870 nmol·h/L和259 nmol/L（10 mg 恩格列淨每日一次治療）和4740 nmol·h/L和687 nmol/L（25 mg 恩格列淨每日一次治療）。在治療劑量範圍內，恩格列淨的全身暴露隨劑量成比例增加。恩格列淨的單次給藥和穩態藥代動力學參數相似，提示藥代動力學隨時間推移呈線性。
與空腹狀態相比，進食高脂肪和高熱量餐後給予25 mg恩格列淨導致暴露稍低，AUC降低大約16%，Cmax降低大約37%。認為觀察到的食物對恩格列淨藥代動力學的影響沒有臨床意義，恩格列淨可以在進食後或空腹時給予。
分布
根據群體藥代動力學分析估計表觀穩態分布容積為73.8 L。健康受試者口服[14C]-恩格列淨溶液後，紅細胞分區大約有36.8%，血漿蛋白結合為86.2%。
代謝
人類血漿中沒有檢測到恩格列淨的主要代謝物，最豐富的代謝物是三種葡糖苷酸共軛物（2-O-、3-O-和6-O-葡糖苷酸）。各代謝物的全身暴露不到藥物相關全部物質的10%。體外研究表明，人體內恩格列淨的主要代謝途徑是通過尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基轉移酶UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A9進行葡萄糖醛酸反應。
消除
根據群體藥代動力學分析，估計恩格列淨的表觀終末消除半衰期為12.4小時，表觀口服清除率為10.6 L/小時。每日一次給藥後，穩態時觀察到相對於血漿AUC，累積高達22%，這與恩格列淨的半衰期一致。健康受試者口服[14C]-恩格列淨溶液後，大約95.6%的藥物相關放射性隨糞便（41.2%）或尿液（54.4%）消除。糞便中回收的絕大多數藥物相關放射性為母體藥物原型，隨尿液排泄的大約一半藥物相關放射性為母體藥物原型。
特殊人群
腎損害
在輕度（eGFR：60 mL/min/1.73 m2至<90 mL/min/1.73 m2）、中度（eGFR：30 mL/min/1.73 m2至<60 mL/min/1.73 m2）和重度（eGFR：<30 mL/min/1.73 m2）腎損害患者和腎衰竭受試者/終末期腎臟病（ESRD）患者中，與腎功能正常的受試者相比，恩格列淨的AUC分別升高大約18%、20%、66%和48%。中度腎損害和腎衰竭/ESRD受試者與腎功能正常患者的恩格列淨血漿峰水平相似。輕度和重度腎損害受試者恩格列淨的血漿峰水平比腎功能正常受試者大約高20%。群體藥代動力學分析發現，恩格列淨的表觀口服清除率降低，同時伴隨eGFR的降低，會導致藥物暴露增加。但是，隨尿液排泄的藥物原型恩格列淨百分比和尿糖排泄隨eGFR降低而下降。
肝損害
根據Child-Pugh分級，輕度、中度和重度肝損害受試者中，與肝功能正常的受試者相比，恩格列淨的AUC分別增加大約23%、47%和75%，Cmax分別增加大約4%、23%和48%。
年齡、體重指數、性別和人種的影響
根據群體PK分析，年齡、體重指數（BMI）、性別和人種（亞洲人與主要白人）對恩格列淨的藥代動力學沒有臨床顯著影響。
兒童
目前尚未通過研究來分析恩格列淨在兒科患者中的藥代動力學特徵。
藥物相互作用
藥物相互作用的體外評估
恩格列淨不會抑制、滅活或誘導CYP450同工型。體外數據表明，人體內恩格列淨的主要代謝途徑是通過尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基轉移酶UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7進行葡萄糖醛酸反應。恩格列淨不會抑制UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7。因此，預計恩格列淨不會對同時給予的主要CYP450同工型或UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7底物產生影響。目前尚未評價UGT誘導（如，通過利福平或任何其他UGT酶誘導物進行誘導）對恩格列淨暴露的影響。
恩格列淨是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）底物，但在治療劑量下不會抑制這些外排轉運體。基於體外研究，認為恩格列淨不太可能與P-gp底物藥物發生相互作用。恩格列淨是人攝取性轉運蛋白OAT3、OATP1B1和OATP1B3底物，但不是OAT1和OCT2底物。在具有臨床意義的血漿濃度下，恩格列淨不會抑制這些人攝取性轉運蛋白中的任何一種，預計恩格列淨不會對同時給予的上述攝取性轉運蛋白底物產生效應。
藥物相互作用的體內評估
根據所述的藥代動力學研究結果，當本品與常用處方藥品聯合給藥時，不建議調整劑量。在健康志願者中（無論是否與二甲雙胍、格列美脲等糖尿病藥物，及華法林、維拉帕米、雷米普利、辛伐他汀聯合給藥）和在2型糖尿病患者中（無論是否與氫氯噻嗪和托塞米聯合給藥），恩格列淨的藥代動力學相似（見圖4）。與吉非羅齊、利福平或丙磺舒聯合給藥後觀察到恩格列淨的整體暴露（AUC）增加，但沒有臨床意義。
在腎功能正常的受試者中，恩格列淨與丙磺舒聯合給藥導致隨尿液排泄的恩格列淨百分比降低30%，對24小時尿糖排泄沒有影響。該觀察結果對腎損害患者的意義尚不清楚。
圖4 各種藥物對恩格列淨藥代動力學的影響，顯示為AUC和Cmax幾何平均比值的90%置信區間[參比線表示100%（80%-125%）]
幾何平均比值（90%置信區間）
恩格列淨片a 恩格列淨，50 mg，每日一次； b 恩格列淨，25 mg，單次給藥； c 恩格列淨，25 mg，每日一次； d 恩格列淨，10 mg，單次給藥
健康志願者中，恩格列淨與二甲雙胍、格列美脲、華法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、氫氯噻嗪、托塞米和口服避孕藥等聯合給藥時，恩格列淨對這些藥物的藥代動力學沒有臨床顯著影響（見圖5）。
圖5 恩格列淨對各種藥物藥代動力學的影響，顯示為AUC和Cmax幾何平均比值的90%置信區間[參比線表示100%（80%-125%）]
幾何平均比值（90%置信區間）
恩格列淨片a 恩格列淨，50 mg，每日一次； b 恩格列淨，25 mg，每日一次； c 恩格列淨，25 mg，單次給藥； d 作為辛伐他汀給藥； e 作為華法林外消旋混合物給藥； f作為Microgynon®給藥； g 作為雷米普利給藥
貯藏
密閉，不超過25C保存。
包裝
鋁- PVC泡罩包裝，10片/盒。
有效期
36個月。
執行標準
進口藥品註冊標準：JX20150247
