警示語
警告
患有痴呆相關精神病的老年患者死亡率增加——與安慰劑相比，使用不典型抗精神病藥時，患有痴呆相關精神病的老年患者有死亡率增加的風險。對在患有痴呆相關精神病的老年患者中進行的17項安慰劑對照臨床研究（平均眾數治療時間為10周）的分析發現，藥物治療組患者死亡的危險性為安慰劑對照組的1.6～1.7倍。在一項典型的10周對照臨床研究中，藥物治療組的死亡率為45%，安慰劑對照組為2.6%。雖然死亡原因各異，但是大多數死於心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。再普樂（奧氮平）未被批准用於治療痴呆相關的精神病（見【注意事項】）
成份
再普樂奧氮平
化學名稱：2－甲基－4－（4－甲基－1－哌嗪基）－10H－噻吩並[2,3－6][1,5]苯並二嗪
化學結構式：
分子式：CHNS
分子量：312.44
性狀
白色包衣片，除去包衣後顯淺黃色到黃色。
適應症
奧氮平用於治療精神分裂症。
初始治療有效的患者，奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。
奧氮平用於治療、重度躁狂發作。
對奧氮平治療有效的躁狂發作患者，奧氮平可用於預防雙相情感障礙的復發。
規格
（1）2.5mg（2）5mg（3）10mg
用法用量
精神分裂症：
奧氮平的建議起始劑量為10mg/天，每日一次，與進食無關。
在精神分裂症的治療過程中，可以根據患者的臨床狀態調整日劑量為5~20mg/天，建議經過適當的臨床評估後，劑量加增加到10mg/天的常規劑量以上，加藥間隔不少於24小時。停用奧氮平時應逐漸減少劑量。
躁狂發作：
單獨用藥時起始劑量為每日15mg，合併治療時每日10mg
預防雙相情感障礙復發：
推薦起始劑量為10mg/天，對於使用奧氮平治療躁狂發作的患者，預防復發的持續治療劑量同前。對於新發躁狂、混合發作或抑鬱發作，應繼續奧氮平治療（需要時劑量適當調整），同時根據臨床情況合併輔助藥物治療情感症狀。
在精神分裂症、躁狂發作和雙相情感障礙的預防治療過程中，可根據個體臨床狀況不同，在5-20mg/日的範圍內相應調整每日劑量，建議僅在適當的臨床再評估後方可使用超過推薦劑量的藥物，且加藥間隔不少於24小時，奧氮平給藥不用考慮進食因素，食物不影響吸收，停用奧氮平時應逐漸減少劑量。
腎臟和/或肝臟功能損害的患者：
對這類患者應考慮使用較低的起始劑量（5mg）。中度肝功能不全（肝硬變、Child-pugh分級為A或B級）的患者初級劑量為5mg，並應慎重加量。
女性患者與男性相比：
女性患者的起始劑量和劑量範圍一般無須調整。
非吸菸患者與吸菸患者相比：
非吸菸患者的初始劑量和劑量範圍一般無須調整。
當有不止一個減緩代謝的因素（女性、年老、非吸菸的）出現時，應考慮降低起始劑量，需要增加劑量時也應該保守。
不良反應
再普樂
再普樂
再普樂[u]成人[/u]
體重
在臨床試驗中，奧氮平治療的患者體重均值增加大於安慰劑治療組的患者。所有基線體重指數（BMI）分類中均觀察到臨床顯著的體重增加。
在長期臨床試驗（至少48周）中，體重增加程度和奧氮平治療組病人體重臨床顯著性增加的比例均高於短期臨床試驗。長期用藥時體重增加超過25%基線體重的病人百分率（≥10%），很常見。
葡萄糖
在臨床試驗（52周）中，相對於安慰劑組而言，奧氮平組，葡萄糖均值變化較大。
奧氮平與安慰劑對比，葡萄糖均值變化在伴有基線葡萄糖失調證據的患者中增大（包括那些診斷為糖尿病的患者或符合高血糖標準的患者），這些患者對比安慰劑治療患者糖化血紅蛋白（HbA1c）增加更大。
血糖變化從正常或臨界基線水平增加到高水平的病人比例隨時間增加。在一項完成奧氮平治療9-12個月病人的分析中，約6個月後平均血糖增長率減慢。
血脂
在為期12周的臨床試驗中，與安慰劑治療組患者比較，奧氮平治療的患者空腹總膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯濃度均值增加更大。
沒有基線血脂失調證據的患者空腹脂值（總膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯）更大。
關於空腹HDL膽固醇，奧氮平治療患者與安慰劑治療患者之間未觀察到統計學顯著差異。
在長期臨床試驗（至少48周）中，總膽固醇、LDL膽固醇或甘油三酯變化從正常或臨界水平變化到高水平的病人比例，或HDL膽固醇變化從正常或臨界水平變化到低水平的病人比例，均大於短期臨床試驗。在一項完成12個月治療的病人分析中，約4-6個月後平均非空腹總膽固醇沒有進一步增加。
催乳素
在一項對照臨床試驗中（長達12周），相比於安慰劑組10.5%的患者催乳素升高，奧氮平治療組30%的患者催乳素升高，絕大多數患者為輕度。精神分裂症患者的催乳素水平隨著治療的持續而下降，與催乳素升高[sup]1[/sup]相關的月經方面的不良事件較常見（發生率＜10%，≥1%），而性功能及乳房方面的不良事件不常見（發生率＜1%，≥0.1%）。其他精神疾病[sup]2[/sup]患者的催乳素水平隨治療的繼續而持續升高，與催乳素相關的性功能方面的不良事件較常見（發生率＜10%，≥1%），而乳房及月經方面的不良事件不常見（發生率＜1%，≥0.1%）。
（1）TESEs分析長達52周治療。
（2）雙相抑鬱，精神病性抑鬱，難治性抑鬱，邊緣型人格障礙和雙相躁狂。
肝臟轉氨酶
偶見無症狀暫時性肝臟轉氨酶升高，ALT/SGPT和AST/SGOT。
嗜酸性粒細胞增多
偶見無症狀的嗜酸性粒細胞增多。
特殊群體的不良反應：在痴呆性老年精神病患者進行的臨床試驗中，與奧氮平治療相關的很常見（≥10%）不良反應是異常步態和跌倒。在痴呆性老年精神病患者進行的臨床試驗中，與奧氮平治療相關的常見（＜10%且≥1%，不良反應是尿失禁和肺炎。在與帕金森病相關的藥物（多巴胺激動劑）誘導的精神病患者的臨床試驗中，帕金森症狀加重的報告很常見，比安慰劑組頻率高。幻覺報告也很常見，也比安慰劑組頻率高。在這些臨床試驗中，要求患者開始研究前服用固定最小劑量的抗帕金森病藥物（多巴胺激動劑），並在整個研究過程中維持該劑量不變。奧氮平初始劑量2.5mg/日，根據研究者的判斷逐漸增加劑量，最大劑量15mg/日。
下表總結了口服和肌肉注射奧氮平在臨床試驗期間和/或上市後確定的核心藥物不良反應術語及其發生頻率：
使用奧氮平製劑觀察到的核心藥物不良反應
[u]青少年（13-17歲）[/u]
在奧氮平治療的青少年患者中，觀察到的不良反應類型與奧氮平治療成年患者中觀察到的類型相似。儘管沒有進行青少年和成人的對比臨床試驗設計，但還是比較了青少年臨床試驗數據和成人臨床試驗數據。
青少年（療程中位數3周，體重增加4.6kg）體重平均增加大於成年（療程中位數7周體重增加2.6kg）。
在長期臨床試驗（至少24周））中，體重增加程度和奧氮平治療組青少年病人體重臨床顯著性增加的比例均高於短期臨床試驗及成人組病人。長期用藥，約一半青少年病人體重增加超過15%基線體重和約三分之一的青少年病人體重增加超過25%基線體重。在青少年病人中，平均體重增加在超重或基線肥胖病人中最為明顯。
奧氮平治療的青少年患者和成人患者比較，空腹血糖水平的增加相似；然而，與成人患者比較，青少年奧氮平組與安慰劑組之間的差異更大。
在長期臨床試驗（至少24周）中，血糖變化從正常基線水平變化到高水平不常見（發生率0.1%—1%）。
奧氮平治療的青少年與成人比較，空腹總膽固醇水平、LDL膽固醇水平和甘油三酯水平的增加通常更大；然而，在短期臨床試驗中，奧氮平與安慰劑組間的差異在青少年患者和成人患者是相似的。
與成人相比，奧氮平治療引起的青少年患者的催乳素升高發生率更高，催乳素水平升高的平均值更大。
下表總結了僅在青少年患者（13-17歲）臨床試驗期間確定的藥物不良反應及其發生率：
禁忌
奧氮平禁用於已知對該產品的任何成分過敏的患者。奧氮平禁用於已知有窄角性青光眼危險的患者。
注意事項
罕有高血糖的報導，有糖尿病史的患者會罕見酮症酸中毒或昏迷，亦有數例死亡病例報導。某些病例報導有既往的體重增加，這可能是一種促發因素，建議對糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人進行適當的臨床監查。
突然停用奧氮平時，極少出現下列急性症狀，諸如出汗、失眠、震顫、焦慮、噁心或嘔吐等(＜0.01%)。停用奧氮平時建議逐漸減量。
合併症：離體實驗證明奧氮平具有抗膽鹼能活性，但臨床試驗中發生的與抗膽鹼作用相關的事件很低。然而，奧氮平治療有合併疾病的患者的臨床經驗有限，建議奧氮平慎用於前列腺肥大或麻痹性腸梗阻以及相關病症的患者。
不推薦使用奧氮平治療帕金森病及與多巴胺激動劑相關的精神病。在臨床試驗中，有報導這類患者服用奧氮平後帕金森症狀惡化，或幻覺比安慰劑更為常見和頻繁（參見不良反應），而奧氮平對於這些患者的精神病性症狀的療效與安慰劑相當。在這些試驗中，要求患者使用最低起始有效劑量的抗帕金森藥物（多巴胺激動劑）保持穩定狀態，並且在整個試驗過程中保持使用的抗帕金森藥物種類和劑量的一致。奧氮平起始為2.5mg/日，並根據研究者的判斷最高調整到15mg/日。
奧氮平沒有被批准用作治療痴呆有關的精神病和/或行為紊亂，對這類特殊的患者也不推薦使用，因為有增加死亡率和腦血管事件的風險。在一項安慰劑對照的臨床試驗中（6-12周），受試者為患有痴呆的精神病和/或行為紊亂的老年人（平均年齡78歲）。和安慰劑比較，用奧氮平治療的患者的死亡率有2倍的增加（分別為3.5%，1.5%）。但死亡發生率與奧氮平的劑量（平均日劑量為4.4mg）或治療的周期無正相關性。導致死亡率升高的風險因素包括，年齡大於65歲，吞咽困難，鎮靜狀態，營養不良和脫水，肺部疾病（如吸入或非吸入性肺炎），或同時服用苯二氮卓。然而，排除這些風險因素，使用奧氮平治療的患者的死亡率依然高於服用安慰劑的患者。
在同一臨床研究中，有報導腦血管不良事件（CVAE，即中風，瞬時的缺血發作），其中包括死亡病例。用奧氮平治療的患者出現腦血管不良事件的發生率為安慰劑的3倍(分別是1.3%，0.4%)。所有出現腦血管不良事件的用奧氮平和安慰劑治療的患者均有已經存在的風險因素。與奧氮平治療有關的CVAE的風險因素包括年齡大於75歲和血管/混合型痴呆。奧氮平的有效性在這些試驗中沒有證明。
在治療精神病的過程中，患者臨床狀況的好轉可能需要幾天甚至幾個星期。在此期間應密切監護患者。
乳糖：奧氮平片劑中含有乳糖。
患者服藥期間常會出現短暫的無症狀性的肝臟轉氨酶ALT、AST升高，尤其是治療早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能損害症狀或體徵的患者、已表現出局限性肝臟功能減退的患者以及已使用潛在肝毒性藥物治療的患者應慎用奧氮平。治療期間如出現ALT和/或AST升高，應注意觀察並考慮酌減用藥量。在業已診斷有肝炎的情況下，應該中斷奧氮平治療。上市後很少接到肝炎的報告，以及極少接到膽汁阻塞或混合性肝損傷的報告。
脂質改變：在安慰劑對照的臨床試驗中發現接受奧氮平治療的患者發生不良的脂質改變（參見【不良反應】），建議進行適當的臨床監測。
心血管死亡：在一項回顧性觀察研究中，與未服用抗精神病藥物的患者相比，使用非典型抗精神病藥物（包括奧氮平）或典型抗精神病藥物治療的患者均存在推定心臟性猝死風險的升高，且均與劑量相關（後者風險幾乎是未服用抗精神病藥物患者的兩倍）。在奧氮平的上市後報告中，心臟性猝死事件的報告非常罕見。
與其他神經阻滯劑類似，奧氮平慎用於白細胞和/或中性粒細胞計數減低的患者，服用已知能引起中性粒細胞減少症的患者，有藥物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合併疾病、放療或化療導致骨髓抑制的患者以及嗜酸細胞增多症或骨髓增生症的患者。32名有與氯氮平相關的中性粒細胞減少或粒細胞缺乏病史的患者在奧氮平治療後未發生中性粒細胞減低，奧氮平與丙戊酸鈉合併使用時常見中性粒細胞減少症。
有關合併使用鋰鹽和丙戊酸鈉的資料有限。尚無奧氮平與卡馬西平合併使用的臨床資料，只進行過藥代動力學研究。
神經阻滯劑惡性綜合徵(NMS)：NMS是一種與抗精神病藥物有關的潛在致死性的疾病。用奧氮平治療的患者罕有NMS的報導。NMS的臨床特徵是高熱、肌強直、意識改變和植物神經系統功能不穩定（脈搏和血壓不規則、心動過速、大汗以及心臟節律紊亂）。附加症狀還包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）以及急性腎衰。如果患者的症狀和體徵提示NMS，或表現為不能解釋的高熱而不伴有NMS的其他臨床特徵，那么所有的抗精神病藥物，包括奧氮平均應停用。
奧氮平慎用於有驚厥發作史和有驚厥閾值降低因素的患者。目前奧氮平引起驚厥的報導很少，這些病例絕大多數報告有驚厥史和驚厥危險因素。
遲發性運動障礙：在為期一年或更短的對照研究中，奧氮平治療中發生的運動障礙較少，且有統計學顯著性。但長期用藥會使遲發性運動障礙的危險性增加。因此，若用奧氮平治療的患者出現遲發性運動障礙的症狀和體徵，應考慮減少用藥量或停藥。停止治療後這些症狀可能會出現一過性惡化甚或加重。
考慮到奧氮平對中樞神經系統的基本作用，與其他中樞活性藥物合用時或用於飲酒患者時應慎重。由於離體奧氮平表現出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或間接的多巴胺激動劑的作用。
奧氮平治療老年患者的臨床實驗中，偶有體位性低血壓的報導。與其他抗精神病藥一樣，用奧氮平治療65歲以上的患者時建議定期監測患者的血壓。
臨床試驗中，接受奧氮平治療的患者出現有臨床意義的QTc間期延長（基線QTcF＜500毫秒的患者，基線後任一點的[QTcF]＞500毫秒）並不常見（0.1%-1%），和安慰劑相比，沒有統計學差異。但與其他抗精神病藥一樣，奧氮平與其他已知可以延長QTc間期的藥物合用時要謹慎，尤其是在老年患者、先天性長QT綜合徵患者、充血性心臟衰竭患者、心肌肥厚、低鉀血症或低鎂血症的患者。
對奧氮平治療與出現靜脈栓塞之間的瞬時聯繫罕有報導(＜0.01%)，兩者之間的聯繫尚未確認。然而，由於精神分裂症患者往往伴有後天靜脈栓塞的風險，因此所有可能與靜脈栓塞相關的風險因素（如對患者實施固定術）均應給予考慮，並採取預防措施。
由於奧氮平可能導致瞌睡，患者在操作危險性機械包括機動車時應格外小心。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠：
對妊娠期婦女還沒有足夠的對照試驗研究。已經懷孕或在奧氮平治療期間準備懷孕的患者，要通知醫生。由於經驗有限，只有當可能的獲益大於對胎兒的潛在危險時方能使用本藥。
在懷孕期的後3個月使用奧氮平的母親，罕有嬰兒出現震顫、肌張力高、昏睡及嗜睡的自發報告。
哺乳：
在一項健康婦女的哺乳研究中，奧氮平通過乳汁排泄。穩態時平均嬰兒暴露（mg/kg）估計為母體奧氮平濃度（mg/kg）的1.8%。如果患者服用奧氮平，建議不要哺乳。
兒童用藥
尚無在18歲以下人群中的研究情況。
老年用藥
通常不必考慮使用較低的起始劑量(5mg/天)，但對65歲以上老年人，若有臨床指征，仍應考慮使用較低的起始劑量。
藥物相互作用
潛在的影響奧氮平的其他藥物：單次服用抗酸劑（鋁、鎂）或西米替丁不影響奧氮平的口服生物利用度。但合用活性碳可使奧氮平口服生物利用度減低50～60%。氟西汀（60mg單次服用或60mg/日連用8天）導致奧氮平最大濃度增加16%，奧氮平清除率平均降低16%。影響的幅度與個體間的總體變異程度相比很小，因此並不需要常規調整藥物劑量。同時吸菸（非吸菸者與吸菸者相比，奧氮平的清除率下降33%，消除相末端半衰期延長21%）或服用卡馬西平（服用卡馬西平後奧氮平的清除率增加44%，終點消除半衰期加快22%）可能誘導奧氮平的代謝。吸菸和卡馬西平治療誘導P450-1A2的活性。
氟伏沙明是一種P450－1A2抑制劑，可以顯著地抑制奧氮平的代謝。給予氟伏沙明後，不吸菸女性奧氮平的Cmax平均增加54%，而吸菸男性則平均增加77%。兩者奧氮平的AUC值分別平均增加52%和108%。因此對於正在使用氟伏沙明或其它P－45－1A2抑制劑（例如：環丙沙星）的患者，應考慮降低奧氮平的初始劑量。而對開始使用P－45－1A2抑制劑的患者，奧氮平的用量也應適當減少。
奧氮平對其他藥物的潛在影響：在單次用藥的臨床試驗中，奧氮平不抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪（P450－2D6或P450－3A/1A2），華法令（P450－2C19），茶鹼（P450－1A2）或安定（P450－3A4和P450－2C19）。與鋰鹽或比哌立登合用時沒有相互作用。用核素標記的色素酶檢驗離體奧氮平的抑制代謝活性，發現奧氮平的抑制常數為3A4（491μM）、2C9（751μM）、1A2（36μM）、2C19（920μM）、2D6（89μM），而奧氮平的血漿濃度只有約0.2μM。因此，奧氮平對P450系統的抑制最高不會超過0.7%。這些發現的臨床意義尚不清楚。
採用人肝微粒體進行的活體外研究發現，奧氮平幾乎不抑制丙戊酸鹽的主要代謝途徑葡萄苷酸化。另外發現，丙戊酸鹽對奧氮平在活體外的代謝幾乎沒有影響。在活體內每日合用10mg氮平2周，不影響丙戊酸鹽的穩態血漿濃度。因此，合用奧氮平時，不需要調整丙戊酸鹽的劑量。
藥物過量
症狀和體徵：
奧氮平過量時，最常見的症狀（發生率≥10%）包括心動過速、激越/攻擊行業、構音障礙、各種錐體外系症狀 及覺醒水平的降低（由鎮靜直至昏迷）。奧氮平過量的其它重要表現還包括譫亡、痙攣、昏迷、可疑的MMS，呼吸抑制、呼吸忽促、高血壓或低血壓，心律不齊（過量時發生率小於2%）和心肺功能抑制等。迄今報告的奧氮平最低致死劑量為450mg，但是也有報告服用奧氮平劑量超過2g而仍存活的報告。
使用奧氮平過量時的處理方法：
目前，還沒有特異的奧氮平解毒劑，不套用催吐方法，可採用常規的藥物過量處理方法（例如洗胃、服用洗性碳）。當給予活性碳製劑後，奧氮平口服生物利用度會降低50-60%。同時，應根據臨床表現對重要器官是行監測和治療，包括處理低血壓，循環衰竭和維持呼吸功能。不要使用腎上腺素、多巴胺或其它具有受體激動活性的擬交感製劑，因為受體激動劑會加重低血壓症狀，需要監測心血管功能以觀察可能出現的心律失常。應對患者進行密切連續地監測直到恢復正常。
臨床試驗
精神分裂症
在符合DSM-IH-R精神分裂症標準的住院病人中進行的兩項短期（為期6周）的對照臨床試驗確定了口服奧氮平治療精神分裂症的療效。其中一項研究設立了氟哌喧醇單藥治療組作為陽性對照組，但是該試驗並對這兩中藥物在具體有臨床意義的整體劑量範圍進行比較。試驗中採用了多種評定工具，包括《簡明精神科量表》（BPRS），後者是一個由多個條目構成的一般精神病理學問卷，傳統上用於評價藥物治療精神分裂症的效果，BPRS的精神病因子（概念紊亂、幻覺性行為、多疑和離奇的思維內容）特別適合評價處於精神病活動期的精神分裂症患者，第二種傳統的評估工具是《臨床總體印象量表》（CGI），它反映了對精神分裂表現較為熟悉和了解的觀察者對患者總體臨床狀況的印象，此外，還採用了兩種近年來剛制定的量表，一種是有30個條目的，《陽性與陰性症狀量表》其中涵蓋了BPRS的18個條目；另一種是《陰性症狀量表》。下述臨床試驗摘要著重總結了以下幾個方面的結果；PANSS總分成BPRS總分，BPRS精神病因子，PANSS陰性症狀分量表成SANS評分；CGI嚴重性，試驗結果如下：（1）在一項為期6周的安慰劑對照臨床試驗中，奧氮平治療組設有兩個劑量1mg/天和10mg/天，每天一次，10mg/天劑量組在PANSS總分（也包括從中算出的BPRS總分）、BPRS的精神病因子、PANSS陰性症狀分量表和CGI嚴重性評分上均優於安慰劑組；但是1mg/天沒有這個優勢。（2）另一項為期6周的安慰劑對照試驗中，奧氮平治療組調有三個劑量範圍，5.0±2.5mg/天，10.0±2.5mg/天和15.0±2.5mg/天，均為每天一次，兩個高劑量組（實際平均劑量分別是12和16mg/天）在BPRS總分、BPRS精神病因子和CGI嚴重性評分上優於安慰劑組；奧氮平最高劑量組在SANS評分上優於安慰劑組，與中劑量組相比，高劑量組沒有明顯的優勢。對亞組人群（種族和性別）的分析發現，這些亞組人療準備沒有任何差異 。在一項時間較長的臨床試驗中，選擇符合DSM-IV精神分裂標準、在開放治療期用奧氮平病情穩定至少8周的成年門診患者（n=326），將期隨機分配到繼續使用目前劑量奧氮平治療組（劑量範圍為10-20mg/天）或安慰劑組。原計畫在12個月的隨訪期內觀察患者病情復發情況，復發的判定標準ＢＰＲＳ陽性症狀增加或住院治療，然而，試驗結果符合提前終止該試驗的標準，因為安慰劑組與奧氮平組相比復發率過高，且在該試驗的主要結果指標復發時間上，奧氯平組優於安慰劑組，因此，對於病情穩定約8周、隨防觀察期8個月的病人，奧氮平在保持療效方面優於安慰劑。
雙相情感障礙：單一治療一在兩項短期3周和4周，的安慰劑對照臨床試驗中，在符合DSM-IV標準的雙相I型情感障礙躁狂發作成混合性發作患者中，確定了口服奧氮平治療急性躁狂或混合性發作的療效，這些臨床試驗的患者是有或無精神病性特徵，並且有或無快速循環病程。在這些試驗中，用於評定躁狂症狀的主要評定工具是Young躁狂量表（Y-MRS），該量表有11個條目，傳統上用於評價躁狂症狀（易激惹、破壞或攻擊行為、睡眠、性感高漲、言語、活動增加、性興趣、語言成思維障礙、思維內容、外貌和自知力）的程度，評分範圍從0（沒有躁狂特徵）到60（最高分數）。這些試驗的主要結果指示的Y-MRS總分在基線後的改變值 ，臨床試驗的結果如下：（1）在一項為期3周的安慰劑對照臨床試驗中，奧氮平的劑量範圍為5-20mg/天，每天一次，起始劑量為10mg/天，在Y-MRS總分減分值上，奧氮平優於安慰劑，，在與第一個試驗同時進行、設計相同的另一項臨床試驗中，奧氮平顯示了同樣的差異，但是可能由於樣本量和中心間差異的原因，在這一結果指標上奧氮平並不優於安慰劑。（2）在一項為期4周的安慰劑的對照臨床試驗中，奧氮平劑量範圍為5-20mg/天，每天一次，起始劑量為15mg/天，每天一次，起始劑量為15mg/天，在Y-MRS總分的減分值上，奧氮平優於安慰劑。（3）另一項臨床試驗中，361名病人符合DSM-IV雙相情感障礙躁狂發作或一性發作標準，且在最初平均為期約2周的開放治療階段以奧氮平5-20mg/天治療有效，將這些病人隨機分組，一組繼續使用相同劑量的奧氮平，一組使用安慰劑，以觀察復發情況。在雙盲治療第59天，奧氮平組約50%病人終止試驗；在雙盲治療第23天，安慰劑組50%的病人終止試驗，在開放治療階段，Y-MRS總分降到≤12，21項漢密爾頓抑鬱量表評分 下降到≤8，則被認為治療有效，雙盲治療期，Y-MRS或HAM-D21總分增加]15，或者因為躁狂或抑鬱住院，均屬於病性復發。在隨機分組期，繼續服用奧氮平的患者復發時間明顯延長。聯合治療——在兩項對照臨床試驗中，確定了口服奧氮平聯合鋰鹽或丙戊酸鹽治療急性躁狂的發作療效，入組患者DSM0-IV雙相型情感障礙躁狂發作或混合性性躁狂發作的標準，這些臨床試驗的患者有或無精神病性特徵，並且有或無快速循環病和，試驗結果如下：（1）在為期6周的安慰劑對聯合用藥試驗中，將服用鋰鹽或丙戊酸鹽治療未完全控制躁狂發作或混合性發作的175名門診患者（Y-MRS≥16天）隨機分組，在使用原來治療藥物的基礎上，分別加用奧氮平或安慰劑，奧氮平（劑量範圍5-20mg/天，每天一次，起始劑量10mg/天，合併鋰鹽或丙戊酸鹽（治療性藥物濃度範圍分別為0.6-1.2mEq/L或50-125g/ml）在Y-MRS總分減分值上優於單用鋰鹽或丙戊酸鹽。（2）在為期6周的安慰劑對照聯合用藥試驗中，將服務鋰鹽或丙戊酸鹽治療未完成控制躁狂發作或混合性發作的169名門診患者（Y-MRS≥16隨機分組，在使用原來治療藥物的基礎上，分別加用奧氮平或安慰劑，奧氮平（劑量範圍5-20mg/天，每天一次，起始劑量10mg/天，全並鋰鹽或丙戊酸鹽，在Y-MRS總分減分值上優上單用鋰鹽或丙戊酸鹽。
藥理毒理
藥物治療學歸類：奧氮平屬抗精神病藥，ACT編碼NO5AHO3（二氮雜卓和氧氮雜卓）。奧氮平是一種抗精神病藥，作用於多種受體系統，進而顯示出廣泛的藥理學活性。在臨床前的研究中，奧氮平表現出與下列受體的親和性；五羥色胺5-HT，膽鹼能毒鹼樣受體M1-M5；受體；以及組織胺H1受體，動物行為學研究顯示，奧氮平對五羥色胺、多巴胺鹼能拮抗作用與其受體結合效應一致，已經在體外以及體內模型上證明，奧氮平與五羥色胺5-HT2受體親和性比與多巴胺D2受體的親和性高。電生理研究證明，奧氮平選擇性地減少中腦邊緣系統（A10）多巴胺能神經元的放電，而對涉及運動功能的紋狀體通路影響很小，動物試驗中，降低條件性固避反應與藥物的抗精神病活性有關，而導致僵直的作用則與藥物的運動副作用有關。奧氮平可以在低於致僵有的劑量下降低條件性迴避反應，與某些其他抗精神病藥不同。奧氮平可增強對“抗焦慮”實驗的反應。對健康志願者進行的單次口服給藥後正電子發射掃描研究顯示，奧氮平對5-HT，受體占據高於多巴胺D2受體，另外，一項對精神分裂症患者的SPECT研究揭示，奧氮平治療有效的患者與利培酮等其他抗精神病藥治療有效的患者相比，以奧氮平治療有效的患者紋狀D2受體占有率較低，與氯氮平具有可比性。兩項針對2900名即有陽性症狀又有陰性症狀的精神分裂症患者進行的安慰劑對照研究，以及三項活性藥對照研究中的兩項、均顯示奧氮平對陰性症狀的陽性症狀的改善都顯著優於對照。急性（單劑量給藥時的）毒性：齧齒動物口服中毒的症狀表現為高效價神經阻滯劑的作用特徵，活動減少，昏迷、震顫、陣攣性抽搐、流涎以及體重增加和速度受阻，致死劑量中位數約為210mg/kg和175mg/kg。狗能耐受的單劑量最高達100mg/kg,臨床症狀包括鎮靜，共濟失調、震顫、心率增加、呼吸費用、瞳孔縮小以及食慾減低，猴子單次口服劑量達100mg/kg會導致虛脫，更高的劑量會導致半昏迷狀態。重複給藥時的毒性；在對小鼠進行的長達3個月和大鼠及狗進行的長達1年的研究中發現，奧氮平的主要作用是對CNS的抑制作用，抗膽鹼能作用以及外血液學障礙，對CNS的抑制會逐漸產生耐受。高劑量時生長發育參數會降低。與大鼠催乳素增高相一致的可逆性變化包括卵巢和子宮的重要下降，以及陰道上和乳腺的形態學變化。血液學毒性；在每種動物都發現了對血液學參數的作用，包括小鼠循環白細胞與劑量相關的減少和大鼠循環白細胞的非特異性減少，但沒有發現骨髓細胞中毒的證據。一絲8或10mg/kg日治療的狗（奧氮平暴露總量比12mg治療的人類高12至15倍，出現 了可逆性的粒細胞減少症、血小板減少症和貧血，在出現細胞減少症的狗身上未發現對骨髓造血始祖細胞和增生細胞的不良作用。生殖毒性；奧氮平沒有致畸性。鎮靜作用影響雄性大鼠的交配表現。1.1mg/kg的劑量（人類最大劑量的3倍）影響動情周期， 給予大鼠3mg/kg（人類最大劑量的9倍）影響其繁殖參數，在接受奧氮平的大鼠的子代觀察到胎兒發育的延遲的子代活性水平的暫時性降低。致突變性；標準檢測全總劑量範圍的奧氮平均沒有致突變性或誘分裂作用，包括細菌突變檢測以及離體和活體的哺乳動物檢測。致癌性；根據在小鼠和大鼠的研究結果可以得出緒論 奧氮平沒有致癌性。
藥代動力學
奧氮平日服後吸收良好，在5～8小時內達到血漿峰濃度。吸收不受食物影響。口服與靜脈給藥相比的絕對生物利用度尚未確定。
奧氮平在肝臟通過結合和氧化通路代謝。存在於循環系統的主要代謝產物是10-N-葡萄糖醛酸，不通過血腦屏障。細胞色素酶P450-CYP1A2和P450-CYP2D6與N-去甲基和2-羥甲基代謝物的形成有關，而這兩個代謝物在活體動物試驗中表現出的藥理學活性均明顯比奧氮平小。主要的藥理學活性來源於母藥奧氮平。口服給藥後，奧氮平在健康研究者中的平均終末消除半衰期因年齡和性別的不同面有差異。
健康老年人（65歲以上）與年輕研究對象相比，平均消除半衰期延長（分別為51.8hr和33.8hr），清除減緩（分別為17.5L/hr和18.2L/hr）。所觀察到的老年人的藥代動力學的變異處於其他人群的變異範圍之內。44名65歲以上的老年精神分裂症患者採用5～20mg/日奧氮平治療，未發現任何特殊的不良事件。
奧氮平的藥代動力學在青少年（13～17歲）和成年人中是相似的。在臨床研究中，青少年的奧氮平的平均暴露量大約高出27%。青少年與成年人的人口統計學差異包括平均體重較低以及青少年吸菸者較少。這些因素可能與觀察到的青少年平均暴露量較高有關。
女性的平均消除半衰期與男性相比有一定延長（分別為36.7hr和32.3hr），清除減緩（分別為18.9L/hr和27.3L/hr）。但是已經證明奧氮平（5～20mg）在女性患者（n=467）中的安全性與男性患者（n=869）相當。
腎功能衰竭的患者（肌酐清除率＜10ml/min）與健康研究者相比，平均消除半衰期（分別為37.7h和32.4hr）或藥物清除率（分別為21.1L/hr和25.0L/hr）均無顯著差異。一項質量守恆研究顯示近57%放射性標記的奧氮平在尿中出現，主要為代謝產物。
與非吸菸患者（清除半衰期和請除率分別為48.8hr和14.1L/hr）相比，吸菸並伴有輕度肝功能損害的患者的平均消除半衰期（39.3hr）延長，清除率（18.0L/hr）降低。
非吸菸患者與吸菸患者（男性和女性）相比，平均消除半衰期延長（分別為38.6hr和30.4hr），清除率降低（分別為18.6L/hr和27.7L/hr）。
老年人與年輕人相比，女性患者與男性相比，非吸菸者與吸菸者相比，奧氮平的血漿清除率減慢。但是，年齡、性別或吸菸與否對奧氮平清除率和半衰期的影響與個體間的總體變異幅度相比還是很小的。
在對高加索人、日率人和華人的研究中，上述三種人群之間未發現藥代動力學參數的差異。
在大約7～1000ng/mL的濃度範圍之間，奧氮平的血漿蛋白結合率大約為93%，主要與白蛋白和α-酸性糖蛋白結合。
貯藏
避光，15～30℃密封保存。
包裝
本品採用鋁塑泡罩包裝，7片、14片、28片、56片/盒。
有效期
（1）2.5mg；有效期為24個月，（2）5mg，10mg有效期為36個月。
執行標準
JX20070238
生產企業
Lilly del Caribe Inc.
包裝企業
Lilly S.A.
核准日期
2006年11月13日
修訂日期
2008年5月29日 2008年6月30日 2009年9月21日 2009年11月06日 2010年9月11日 2012年1月5日
