定義
浸潤性乳腺癌是一組惡性上皮性腫瘤,其特徵為腫瘤浸潤鄰近的組織和具有明顯的遠處轉移趨向。這組腫瘤的大多數是腺癌並且被認為起源於乳腺主質上皮,特別是末端導管小葉(TDLU)細胞。乳腺癌有多種不同的形態學顯型和特殊的組織病理學類型,在臨床和預後方面具有重要意義。
流行病學
浸潤性乳腺癌是女性最常見的腫瘤,占女性全部惡性腫瘤的22%,在經濟已開發國家為26%,後者發病率超過其他國家2倍。浸潤性乳腺癌的發病高危地區在北美、歐洲和澳洲,6%的婦女在75歲前患浸潤性乳腺癌。在撒哈拉沙漠以南的非洲、南亞和東亞經濟欠發達地區(包括日本),乳腺癌的發病危險要低於經濟已開發國家,婦女在75歲前發生浸潤性乳腺癌的機率僅為富裕國家的1/3,其他地區的婦女發生浸潤性乳腺癌的頻率介於中間。到2000年,日本是唯一乳腺癌發病率低的富裕國家。如果乳腺癌早期被檢查出來,那么患者的預後非常樂觀。從70年代後期開始,西方國家乳腺癌患者的生存期已得到了極大的改善;到90年代,由於進行人群普查和使用激素輔助治療,乳腺癌患者的生存期又有了明顯的提高。總之,在80年代,幾個乳腺癌高發國家如美國、英國和荷蘭等,乳腺癌的致死率已經得到控制或下降。自80年代早期,已開發國家和開發中國家的婦女患乳腺癌的危險開始增加,尤其開發中國家增加更為明顯,而已開發國家由於採用乳腺X線攝相技術和改變生存時間的先進治療方法,乳腺癌的檢出率和致死率都發生了變化,乳腺癌的致死率已不能再充分反映乳腺癌的潛在危險趨向。如同大多數上皮性腫瘤,乳腺癌的發病率隨年齡增加而迅速增長。到90年代,在世界範圍內乳腺癌的患病率提高了10倍,但潛在誘因、區域變化和遷移人口等方面存在明顯區別,從乳腺癌低發病區遷移到高發病區,經過一或兩代人,其發病率接近遷移國家水平,這表明在乳腺癌的病因學方面,環境因素起著重要的作用。病因學
乳腺癌的病因學是多因素的,涉及飲食、生育和激素失衡等。流行病學資料表明,乳腺癌是經濟已開發國家的一種“富貴病”,與西方國家生活方式密切相關,表現為進食富於動物脂肪和蛋白質的高熱量飲食,同時又缺乏體力活動。以這種方式長期生活的國家和地區(北美洲、北歐洲和澳大利亞)乳腺癌的發病率,目前處於新增患者70~90例/100,000人/年的一個高平台相,近年來隨著的工業化程度的提高使富裕國家乳腺癌的發病率和致死率也有了顯著的上升。除乳腺癌外,西方國家的生活方式還是前列腺癌、結腸/直腸癌和子宮內膜癌等的發病高危因子。已經證實,特殊環境的暴露(如輻射、酒精和外源性激素等)在乳腺癌的發病過程中也有一定作用,但相對危險係數低。較之其他腫瘤,乳腺癌常顯示家族叢聚特點。兩種高外顯性基因(BRCA1/2)與乳腺癌發病密切相關。同時也可推測,在乳腺癌的遺傳易感性方面,多基因相互間的作用也發揮著重要作用。
分型與分類
組織病理學分類
浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、導管內癌、粉刺樣癌、髓樣癌、粘液腺癌、單純癌等
根據激素受體情況分型
根據乳腺癌激素受體(ER/PR) 以及HER2的表達情況,將乳腺癌分為4型,即luminalA型、luminalB型、HER2過表達型和basal-like型。
其他分型
1、大汗腺樣癌:癌細胞細胞漿豐富,嗜酸,有時可見頂漿突起,胞核輕度到中度異型,形成腺管、腺泡或小乳頭結構。
2、粘液腺癌:發生於乳腺導管上皮粘液腺化生的基礎上,多見於近絕經期或絕經後的婦女,尤以 60 歲以上婦女多見。癌本質中,上皮粘液成份占半量以上。粘液絕大多數在細胞外,形成粘液湖;偶見在細胞內,呈印戒樣細胞。
3、鱗狀細胞癌:來源於鱗狀上皮化生的乳腺導管上皮。癌本質全部為典型的鱗狀細胞癌,即可見細胞間橋和角化。若其他型癌發生部分鱗狀上皮化生,則不在此列。
4、乳頭狀癌:發生於大乳管的上皮細胞,癌本質以有纖維脈管束或無纖維脈管束的乳頭狀結構為主者,可為非浸潤性與浸潤性乳頭狀癌。其浸潤往往出現於乳頭增生的基底部。
5、髓樣癌伴有大量淋巴細胞浸潤:切面常有壞死和出血,鏡下可見大片癌細胞間質中有大量淋巴細胞及漿細胞浸潤。以癌周邊部更明顯,一般認為是機體對腫瘤產生的抵抗。
6、小管癌:發生於導管或小導管上皮細胞,是惡性度較低的一類型,預後良好。
7、腺樣囊性癌:由基底細胞樣細胞形成大小、形態不一的片塊或小染,內有數目不等,大小較一致的圓形腔隙。腔面及細胞片塊周邊可見肌上皮細胞。
8、乳頭派傑氏病:又稱為乳頭濕疹樣癌,Paget(1874) 首先描述此病。經過多年的研究,目前認為其鏡下瘤細胞形態具有體積大,細胞質豐富淡染,常呈空泡狀,核較大,明顯不規則,偶見核分裂象。
檢測方法
1、乳腺鉬靶攝片
乳腺鉬靶攝片是一種無創傷的方法。採用Siemens-ElemaAB 型乳腺X 線機,操作簡便易行,其乳腺平片圖像清晰,層次豐富,信息量大,對普查乳腺疾病特別是乳腺癌早期有著重要的意義。
2、活組織病理檢查方法
(1) 腫塊切除:將乳房中腫塊或可疑組織的整個切除,進行病理檢查。
(2) 切取活檢:從腫塊或可疑組織中切取部分組織進行檢查。
(3)細針穿刺:用一根很細的針從腫塊、可疑組織或積液中抽取一些組織、細胞檢查。其他,如乳頭溢液者可做乳頭溢液塗片細胞學檢查,乳頭糜爛部刮片或印片細胞學檢查。
3、雌激素和孕激素受體測定
乳房腫瘤切除後,測定腫瘤中的雌激素和孕激素受體水平,如果受體水平較高,說明該腫瘤對內分泌治療(如三苯氧胺等)較敏感、有效。
4、超聲顯像
超聲顯像屬無損傷性,一般B超作為乳腺增生檢查的首先檢查方式,簡單、準確,可反覆使用。
5、乳腺導管內視鏡檢查
乳腺導管內視鏡可直視下觀察到乳頭溢液患者乳腺導管上皮及導管腔內的情況,極大地提高了觀察到乳頭溢液患者病因診斷的準確性,並對病變導管準確定位給手術治療提供了極大幫助。乳腺導管內視鏡檢查有助於早期發現伴乳頭溢液的導管內癌,尤其在鉬靶X線檢查未見鈣化灶的導管內癌患者中顯示出獨特的優越性等。
影響因素
1、年齡
乳腺癌患者的年齡和停經期狀態對預後的重要意義仍有爭議。年紀較小者預後很差、預後很好或者根本沒有關係,造成這些差異可能由於患者的選擇不同、年齡段不同及其他因素,包括組織高等級、血管侵犯、廣泛原位癌成分、類固醇受體陰性,高度增殖和TP53 異常。在兩項35歲以下的大樣本研究中發現,淋巴結陽性率增加。
2、妊娠
妊娠期間乳腺癌的發展一般預後不良,然而,這是否為獨立因素結論不一。可能或多或少與年齡小有關,腫瘤往往到晚期才被發現,因為在妊娠或泌乳期乳腺腫瘤小不能觸及。因乳腺癌治療的妊娠婦女其預後不受影響。
3、形態學因素
儘管受到基因表達譜的挑戰,傳統病理學指標(淋巴結狀態、腫瘤大小及組織學類型)和組織學分級仍是乳腺癌最有價值的預後指標。
4、淋巴結狀態
腋窩淋巴結的狀態是乳腺癌患者最重要的單一預後因素。很多研究表明,治癒和整體生存率隨淋巴結轉移率的增加而降低。儘管所有研究中有百餘個患者顯示微小轉移與治癒和/或整體生存率顯著降低明確相關,但微小轉移和淋巴結內散在腫瘤細胞的臨床意義仍存在爭議,特別是那些依靠免疫組化特異性識別的腫瘤細胞,近10%~20%的患者在常規病理檢查中沒有發現淋巴結轉移,但經連續切片檢查和/或免疫組化染色上皮標記物明確有腫瘤細胞。然而,目前推薦的常規連續切片和/或免疫組化評估是否有淋巴結轉移顯然還不夠成熟。
5、腫瘤大小
腫瘤大小是一個重要的預後因素。即使對於1 cm甚至更小的乳腺癌患者(T1a和T1b)而言,腫瘤大小仍是腋窩淋巴結侵犯和預後的重要因素。然而,病理上腫瘤大小的報告方式不同,一些病理學者報告肉眼大小,一些報告包括浸潤癌和原位癌成分在內的顯微鏡下大小, 其他的只報告包括浸潤癌部分的顯微鏡下大小。肉眼檢查測量的腫瘤大小與鏡下測量的浸潤癌大小相差較大。浸潤癌部分在臨床上很顯著,因此病理分類用的腫瘤大小(pT)僅限於浸潤癌的測量。當肉眼與鏡下測量浸潤癌大小有差異時,應該在病理報告中註明並用鏡下值進行病理分期。
6、組織學類型
乳腺癌的一些特殊類型臨床預後非常好,包括導管型、浸潤性篩狀型、黏液型以及腺樣囊性癌,有些作者認為還包括導管小葉癌和乳頭狀癌。1.1~3.0 cm大小的特殊類型腫瘤20年無瘤生存率與<1 cm的非特異型導管浸潤癌相近(分別為87%和86%)。髓樣癌的預後意義尚存爭議(見髓樣癌)。
7、組織學分級
建議將所有乳腺浸潤癌分級,不考慮其形態學類型。但部分病理學家對此提出疑議,認為特殊類型腫瘤,如單純導管型、浸潤性篩狀型、黏液型、髓樣癌及小葉浸潤癌,不適於分級。例如,多數小葉浸潤癌尤其是經典型被定為2級,但其總生存曲線要高於2級中的其他類型。黏液型和混合型的分級比單純分型更有預後意義。高級別(低分化)腫瘤遠處轉移發生率很高,預後更差,與淋巴結形態和腫瘤大小無關。甚至對於1 cm以內的乳腺癌分級也有預後價值。結合組織學類型和分級比單純組織學分型能提供更準確的預後評估。組織學分級還能在化療反應性方面提供有益的信息,既是一項預後指標,又是一項預測因素。有研究提示,組織學高級別比低級別對某些化療方案反應性更好,但尚需進一步的研究來明確。
8、腫瘤細胞增殖
增殖標記物已被廣泛套用於預後評估。計數核分裂象是組織學分級的一部分,其他方法包括 DNA 流式細胞檢測S期分數(SPF),許多研究指出高SPF與療效差有關。Ki-67/MIB-1 是不穩定的非組蛋白核蛋白,在細胞周期G1到M期中可檢測到,而在靜止期細胞檢測不到,因此是生長分數的直接指標。Ki-67陽性細胞百分率可將患者分為預後好和差。定量RT-PCR和晶片檢測mRNA水平用於定量。
9、淋巴管和血管侵犯
淋巴和血管侵犯是一項重要而獨立的預後因素,特別是T1期無淋巴結轉移的乳腺癌患者。它的主要價值在於判定腋窩淋巴結轉移的風險和不良預後。與組織學分級相似,病理醫師判斷淋巴管侵犯的重複性受到挑戰,如果使用嚴格的標準則結果可能有改進。淋巴管侵犯必須與腫瘤細胞巢相區別,這些細胞巢位於由於組織處理時間質退縮而產生的人為組織間隙中。有報導血管侵犯對臨床預後不利,但報導的範圍非常廣泛,從不到5%到近5O%。這是由於多種因素所導致,包括病例數、所用的標準和方法以及判斷血管的難度。
10、神經周圍浸潤
在乳腺浸潤癌中有時可見神經周圍浸潤現象,但這不是一個獨立的預後因素。
11、腫瘤壞死
多數研究認為,出現壞死與臨床進展不佳有關,只有一項研究認為壞死僅與診斷之後最初2年的預後差有關。
12、炎細胞浸潤
有研究發現,高級別腫瘤中有顯著的單個核細胞浸潤,但其預後尚存爭議,有些研究發現對臨床結果不利,其他則提示沒有影響和有好的影響。
13、腫瘤間質
有關間質硬化的報導不一,預後良好、預後不好或與預後無關均有報導。浸潤癌中央出現纖維性病灶提示預後不良。
14、結合形態的預後因素
怎樣綜合分析組織學預後因素仍是尚未解決的問題。Nottingham預後指數根據腫瘤大小、淋巴結形態和組織學分級將患者分為預後好、中、差三組,年死亡率分布為3%、7%和30%。另一項預後指數是根據腫瘤大小、淋巴結形態和核分裂指數來評估(以形態為中心的預後指數)。