伊曲康唑分散片
【通 用 名】：伊曲康唑分散片【商 品 名】：康芝【英 文 名】：Itraconazole Dispersible Tablets【漢語拼音】：Yiqukangzuo Fensanpian【劑 型】：片劑（分散）【成 分】伊曲康唑。【化學名稱】：(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。化學結構式：分子式：C35H38Cl2N8O4分子量：705.64【規格】0.1g【貯藏】遮光、密封，在陰涼乾燥處保存。【包裝】鋁塑包裝，4片/盒，7片/盒，14片/盒【有效期】暫定24個月【批准文號】國藥準字H20080494
適應症
伊曲康唑分散片適用於治療以下疾病：1.婦科：外陰陰道念珠菌病。2.皮膚科/眼科：花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。3.由皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。4.系統性真菌感染：系統性麴黴病及念珠菌病、隱球菌病(包括隱球菌性腦膜炎)，組織胞漿菌病、孢子絲菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各種少見的系統性或熱帶真菌病。藥理毒理：
藥品名稱
伊曲康唑分散片商品名稱：伊曲康唑分散片
英文名稱：Itraconazole Dispersible Tablets
拼音全碼：YiQuKangZuoFenSanPian
成份
伊曲康唑。化學名：（±）-順-4-[4-[4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑基-1-甲基)-1，3-二氧環戊基-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(-1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮。
性狀
本品為白色或類白色片。
用法用量
為達到最佳吸收，應餐後立即給藥，可加水分散均勻後口服，也可含於口中吮服或吞服。1.念珠菌性陰道炎：每次200mg，每天二次，療程為1天或每次200mg，每天一次，療程為3天；2.花斑癬：每次200mg，每天一次，療程為7天；3.皮膚真菌病：每次100mg，每天一次，療程為15天；高度角化區(如足底部癬、手掌部癬)需：延長治療15日，每次100mg，每天一次，療程為15天；4.口腔念珠菌病：每次100mg，每天一次，療程為15天；5.真菌性角膜炎：每次200mg，每天一次，療程為21天；6.對於一些免疫缺陷病人，如白血病、愛滋病或器官移植病人等，採用伊曲康唑分散片治療真菌感染時，伊曲康唑的口服生物利用度可能會降低，劑量可加倍。7.甲真菌病：1)衝擊治療：每次200mg，每天二次，連用一周為一個衝擊療程。對於指甲感染，推薦採用兩個衝擊療程，每個療程間隔3周；對於趾甲感染，推薦採用三個衝擊療程。每個療程間隔3周。2)或者採用連續治療：每次200mg，每天一次，連用三個月。本品從皮膚和甲組織中清除比血漿慢，因此，對皮膚感染來說，停藥後2-4周達到最理想的臨床和真菌學療效，對甲真菌病來說在停藥後6-9個月達到最理想的臨床和真菌學療效。
不良反應
在已報告的伊曲康唑的不良反應中常見胃腸道不適，如厭食、噁心，腹痛和便秘；少見的副作用包括頭痛、可逆性肝酶升高、月經紊亂，頭暈和過敏反應(如瘙癢、紅斑、風團和血管性水腫)。有個例報告出現了外周神經病變和Stevens-Johnson綜合症(重症多形紅斑)，但後者的原因不明。已有重要的潛在病理改變並同時接受多種藥物治療的大多數患者，在接受伊曲康唑分散片長療程療程(約一個月以上)治療時，可見低血鉀症、水腫、肝炎和脫髮等症狀。
注意事項
1、對持續用藥超過1個月的患者，以及治療過程中出現厭食、噁心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深的患者，建議檢查肝功能。如果出現異常，應停止用藥。
2、伊曲康唑絕大部分在肝臟代謝，因而肝功能異常者慎用(除非治療的必要性超過肝損傷的危險性)。
3、當發生神經系統症狀時應終止治療。
4、對腎功能不全的病人，本品的排泄減慢，建議監測本品的血漿濃度以確定適宜的劑量。
5、育齡婦女使用本品時應採取適當的避孕措施。
6、胃酸降低時，會影響本品吸收。需接受酸中和藥物治療者，應在服用伊曲康分散片至少2小時後，再服用這些藥物。
特殊人群用藥
【兒童用藥】因伊曲康唑用於兒童的臨床資料有限，因此建議不要把伊曲康唑用於兒童患者，除非潛在利益優於可能出現的危害。
【老年患者用藥】因伊曲康唑用於兒童的臨床資料有限，因此建議不要把伊曲康唑用於兒童患者，除非潛在利益優於可能出現的危害。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦禁用。除非用於系統性真菌病治療，但仍應權衡對胎兒有無潛在性傷害作用。 哺乳期婦女不宜使用。
藥物相互作用
1.誘酶藥物：如利福平和苯妥英可明顯降低本品的口服生物利用度，因此，當與誘酶藥物共同服用時應監測本品的血漿濃度。2.體外研究表明，在血漿蛋白結合方面，本品與丙咪嗪、心得安、安定、西咪替丁、消炎痛、甲糖寧和磺胺二甲基嘧啶之間無相互作用。3.伊曲康唑能抑制由細胞色素3A酶催化的藥物代謝，導致包括副作用在內的藥物作用的增加和/或延長。因此：①在使用伊曲康唑治療期間不應使用特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、三唑侖和口服咪達唑侖。若靜脈注射咪達唑侖則更應格外謹慎，因為其鎮靜作用會延長；②若需與伊曲康唑同時服用口服抗凝劑、地高辛、環孢菌素A、全身套用的甲潑尼龍(methylprednisolone)、長春生物鹼和他可林(tacrolimus)等，則應減少這些藥物的劑量；③對服用二氫吡啶鈣離子通道阻斷劑和奎尼丁的病人應監測其副反應，如水腫和耳鳴/聽力下降。必要時可減少這些藥物的劑量；④有報導罕見在做移植手術病人中同時接受伊曲康唑、環孢菌素和羥甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑如洛伐他丁的治療時，有橫紋肌溶解發生，但伊曲康唑與橫紋肌溶解的因果關係尚未建立。4.已報導本品與華法令和地高辛有相互作用。因此這些藥物若與本品同服時，應減少劑量。5.尚未觀察到本品與AZT(齊多夫定)間的相互作用。6.尚未觀察到本品對炔雌醇和炔諾酮代謝的誘導效應。《伊曲康唑分散片人體藥動學及生物等效性研究》《伊曲康唑分散片人體藥動學及生物等效性研究》作者：何周康，陽利龍，祝文兵，張畢奎，朱運貴，徐萍作者單位：湖南省兒童醫院，湖南長沙【摘要】 目的: 研究伊曲康唑分散片和伊曲康唑膠囊在正常人體的藥動學與生物等效性。方法:18名健康男性志願受試者隨機交叉口服0.2 g單劑量伊曲康唑分散片受試製劑和伊曲康唑膠囊參比製劑後，採用高效液相色譜法測定伊曲康唑的血漿藥物濃度，採用方差分析及雙單側t檢驗判定其生物等效性。結果:兩種製劑均符合一級吸收開放性一室模型，伊曲康唑分散片和伊曲康唑膠囊主要藥代動力學參數AUC0→72分別為（2 221.9±762.9）和（2 311.9±844.4）ng/(h·mL)，AUC0→∞分別為（2 374.2±790.8 ）和（2 473.3±878.9）ng/(h·mL)，Cmax分別為（179.8±56.8）和（174.1±64.1）ng/mL，Tmax分別為（3.6±1.0）和（4.1±1.3）h，t1/2分別為（16.5±4.2）和（17.5±3.1）h。伊曲康唑分散片的相對生物利用度為（97.8±14.0）%。結論:伊曲康唑分散片和伊曲康唑膠囊為生物等效製劑。 【關鍵字】 伊曲康唑；藥物代謝動力學；生物等效性伊曲康唑為抗真菌藥物，主要用於念珠菌性陰道炎、花斑癬、皮膚癬菌病如足底部癬、手掌部癬、口腔念珠菌病、真菌性角膜炎、甲真菌病以及系統性真菌病等。由於伊曲康唑是一種高親脂性化合物，患者服用伊曲康唑後生物利用度波動較大［1］。臨床上一般採取餐後立即給藥的方式，但食物成分又會影響其生物利用度［2?3］。本文對兩廠家生產的伊曲康唑分散片和伊曲康唑膠囊的人體藥動學和相對生物利用度進行研究，並對兩製劑進行生物等效性評價，為臨床用藥提供參考。1 材料與方法1.1 試驗材料1.1.1 藥品與試劑 受試製劑（T）：伊曲康唑分散片（0.1 g/片）；參比製劑（R）：伊曲康唑膠囊（斯皮仁諾，0.1 g/粒）。伊曲康唑對照品（含量99.8%，）。乙腈（色譜純，CALEDON LABORATORIES LTD，加拿大），甲基叔丁基醚（色譜純，TEDIA Company INC，美國），其它試劑為國產分析純，水為重蒸餾水。1.1.2 儀器 Agilent 1100 高效液相色譜儀，配Agilent 1100 FLD檢測器及Chemstations 色譜工作站（Agilent公司，美國）。AB135?S電子分析天平（梅特勒?托利多，瑞士），TDZ4A?WS低速台式離心機（長沙湘儀離心機儀器有限公司）。1.2 血藥濃度測定方法［1］1.2.1 色譜條件 採用Hypersil ODS2（4.6 mm×200 mm，5 μm）色譜柱，柱溫30 ℃；流動相：（1 000 mL水＋1 mL三乙胺＋750 μL 磷酸）∶乙腈（66∶34，V/V），流速：1.0 mL/min；檢測波長：Ex 260 nm，Em 365 nm；進樣量：20 μL。1.2.2 溶液的配製 精密稱取伊曲康唑對照品6.8 mg置100 mL容量瓶中，用甲醇溶解並定容至刻度，得68.0 μg/mL的伊曲康唑對照品儲備溶液，用甲醇逐步稀釋成5 440.0、1 088.0、217.6 ng/mL的對照品工作溶液，置冰櫃中冷藏備用。1.2.3 血樣處理 精密量取樣品血漿0.5 mL於10 mL離心管中，加1 mol/L的氫氧化鈉溶液200 μL，旋渦振盪5 min，再加入3.0 mL甲基叔丁基醚，旋渦振盪2 min，3 000 r/min離心5 min，吸取上清液置於5 mL玻璃離心管中，45 ℃水浴氮氣吹乾，殘渣加100 μL流動相溶解，20 μL進樣。外標法以峰面積進行定量分析。1.2.4 標準曲線製備 用空白血漿將伊曲康唑標準儲備液稀釋成4.4、10.9、21.8、54.4、108.8、217.6、435.2 ng/mL的系列標準血漿樣品，按樣品處理方法處理並測定，以伊曲康唑峰面積對伊曲康唑濃度進行線性回歸，得標準曲線方程。1.2.5 回收率及精密度測定 在空白血漿中加入標準溶液，分別配製成低、中、高濃度（10.9、108.8、435.2 ng/mL）標準系列血樣各5份，按“樣品處理”方法處理並測定，另用甲醇配製含伊曲康唑濃度分別10.9、108.8、435.2 ng/mL的甲醇溶液各1 mL，進樣20 μL，記錄伊曲康唑峰面積，以此為標準，將兩組峰面積進行比較計算伊曲康唑的萃取回收率。取空白血漿及對照品溶液，按“標準曲線製備”項下方法製備伊曲康唑低、中、高三個濃度（10.9、108.8、435.2 ng/mL）的質量控制（QC）樣品，每一濃度平行操作5份，代入線性方程計算濃度，以測得值與加入值的比值計算回收率，並計算日內精密度。連續3d配製並測定上述濃度樣品，考察方法的日間精密度。1.2.6 樣品穩定性 用空白血漿配製3個不同濃度（10.9、108.8、435.2 ng/mL）的樣品，分別進行凍融實驗，?20 ℃凍存條件下穩定性及樣品室溫穩定性試驗。結果樣品反覆凍融4次、?20 ℃凍存條件下120 d、室溫放置10 h均穩定。1.3 生物利用度試驗方法18名健康志願受試者，均為男性，年齡（22.8±1.3）歲，身高（169.5±4.9）cm，體重（60.1±6.3）kg，無菸酒嗜好，實驗前經詢問病史、體格檢查和實驗室檢查未發現異常。受試者無藥物過敏史和藥物依賴史，無慢性病史，兩周內未服用任何藥物。受試期間統一清淡飲食，不使用除受試（參比）製劑以外的任何藥物，不接受煙、酒及含咖啡因飲料。受試者試驗前簽署知情同意書。試驗方案經中南大學湘雅二醫院醫學倫理委員會批准。採用兩製劑雙周期交叉試驗設計，將受試者隨機等分成兩組，每組9人。受試者禁食12 h後，於早上8：00分別口服受試製劑或參比製劑0.2 g，統一用溫開水200 mL送服。服藥前1 h及服藥後2 h禁止飲水，服藥後4 h及10 h統一進食標準餐。受試者服藥前及服藥後0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0 h 取靜脈血4 mL。間隔2周后，交叉單劑量服用參比製劑或受試製劑，並於相同時間點採集血樣。血樣置肝素管中，立即離心，分離出血漿，於?20 ℃冰櫃中貯藏。1.4 藥動學分析及數據統計方法18名受試者血藥濃度?時間數據經DAS藥動學程式［4］處理，符合一室模型。擬合求得消除速率常數λz，t1/2，梯形面積法求得AUC0→72，AUC0→∞=AUC0→72+C72/λZ，Tmax及Cmax均用實測值，相對生物利用度 F=AUC0→72（T）/AUC0→72(R)×100 %。數據統計方法：AUC0→72和Cmax經對數轉換後進行藥物間、周期間、個體間的三因素方差分析，再以雙單側t檢驗進行等效性判斷。若受試製劑AUC0→72對數值的90 %可信限落在參比製劑80％～125 %範圍內，Cmax對數值的90%可信限落在參比製劑70％～143 %範圍內，則認定受試製劑與參比製劑生物等效［2?3］。Tmax採用非參數檢驗方法，判斷試驗製劑與參比製劑之間有無差別。2 結果2.1 色譜圖圖1分別為空白血漿、標準品、空白血漿中加入標準品和受試者服藥後血樣的色譜圖。伊曲康唑的保留時間約為6.5 min，血漿內源性物質及其它雜質不干擾樣品的分離測定。2.2 標準曲線線性範圍和最小可定量濃度回歸方程為A=0.6380C+3.2756，相關係數r=0.9997。伊曲康唑血漿濃度在4.4～435.2 ng/mL 範圍內線性關係良好，最低定量限為4.4 ng/mL（S/N>10）。2.3 回收率及精密度試驗結果萃取回收率：伊曲康唑低、中、高濃度的萃取回收率分別為（89.1±2.8）%、（88.3±3.4）%、（90.5±2.2）%。方法回收率及精密度：伊曲康唑低、中、高三個濃度的方法回收率、日內精密度、日間精密度測定結果見表1。方法回收率均在85%～115%之內，日內、日間RSD均小於15%。符合生物等效性研究的方法學要求。圖1 伊曲康唑HPLC色譜圖（1?伊曲康唑）（略）表1 回收率和精密度試驗結果（略）2.4 血藥濃度測定結果18例受試者口服伊曲康唑分散片和伊曲康唑膠囊0.2 g後各時間的平均血漿藥物濃度?時間曲線見圖2。圖2 平均血藥濃度?時間曲線（略）2.5 藥動學參數單劑量口服伊曲康唑T和R製劑0.2 g後的主要藥代動力學參數見表2。2.6 生物等效性分析結果AUC0→12、Tmax、Cmax分別經三因素方差分析，僅個體間差異有統計學意義（P<0.01），藥物間、周期間差異無統計學意義。經雙向單側t檢驗，logAUC0→72TL=5.79，TH=7.89，均大於T0.05（1.729），P<0.05；logCmaxTL=8.62，TH=7.32，均大於t0.05（1.729），P<0.05。等效性檢驗合格，說明試驗製劑與參比製劑均在規定的80%～120%範圍內，90%置信區間AUC0→72為91.30%～102.3%，Cmax為95.3%～111.4%。受試製劑相對於參比製劑的生物利用度為（97.8±14.0）%。Tmax採用非參數檢驗方法檢驗符合要求。因此判定兩製劑具有生物等效性。表2 主要藥代動力學參數（略）3 討論本研究建立的HPLC法測定伊曲康唑的血漿藥物濃度，色譜條件穩定。方法簡便，特異性高，無內源性物質及其他雜質干擾，回收率、精密度等符合藥動學和生物利用度研究的要求。AUC0→72、Tmax、Cmax分別經三因素方差分析，周期間差異無統計學意義（P>0.05），說明實驗設計合理，無周期間影響。受試製劑和參比製劑的各主要藥動學參數之間差異無統計學意義（P>0.05）。雙單側t檢驗結果表明，試驗製劑與參比製劑為生物等效製劑。試驗結果中，健康受試者口服伊曲康唑0.2 g分散片後，達峰濃度時間Tmax為3.6 h左右，口服伊曲康唑0.2 g膠囊後，達峰濃度時間Tmax為4.1 h左右，受試製劑Tmax較參比製劑小，符合分散片口服吸收快的特點。【參考文獻】［1］ 繆海均, 劉皋林, 惲芸蕾, 等. 鹽酸伊曲康唑膠囊的人體生物等效性研究 ［J］. 中國藥房, 2006, 17(1): 42?43.［2］ Barone JA, Koh JG, Bierman RH, et al. Food interaction and steadystate pharmacokinetics of itraconazole capsules in healthy male voluneteers ［J］. Antimicrob Agents Chemother, 1993, 37(4): 778.［3］ Feola D, Rapp RP. Effect of food intake on the bioavailability of itraconazole ［J］. Clin Infect Dis, 1997, 25(2): 344［4］ 孫瑞元. Drug And Statistics軟體, 2.0.1版.
藥物過量
一旦發生，應採取支持療法，包括洗胃等。本品不能經過血液透析清除，無特殊的解毒藥。
藥理作用
本品為合成的三氮唑衍生物，具有廣譜抗真菌作用，可抑制真菌細胞膜麥角甾醇的合成，從而發揮抗真菌效應.本品對皮膚癬菌（毛癬菌屬，小孢子菌屬，絮狀表皮癬菌），酵母菌[新生隱球菌，糖秕孢子菌屬，念珠菌屬（包括白色念珠菌，光滑念珠菌和克柔念珠菌）]，麴黴菌屬，組織胞漿菌屬，巴西副球孢子菌，申克孢子絲菌，著色真菌屬，枝孢霉屬，皮炎芽生菌以及各種其它的酵母菌和真菌有抑制作用。
藥代動力學
文獻資料報導，餐後立即服用本品，生物利用度最高，口服後3～4小時，血藥濃度達峰值。本品血漿清除相呈雙相性，終末半衰期為l～1.5天。連續服用1～2周，本品血藥濃度可達穩態狀態。口服本品100mg每日1次、200mg每日1次和200mg每日2次時，伊曲康唑穩態血藥濃度分別為0.4μg/ml，1.1μg/ml和2.0μg/ml。本品血漿蛋白結合率為99.8%。全血濃度為血漿濃度的60%。在富含角蛋白的組織中，尤其是皮膚中的濃度比血漿濃度高4倍，而藥物清除是與表皮再生過程有關。連續用藥4周后停藥，7天后已不能測到藥物的血藥濃度。但皮膚中藥物仍可保持治療濃度以上達2～4周。開始治療l周后，在甲角質中就可以測到伊曲康唑，3個月療程結束後，其藥物濃度仍至少存在6個月的時間。它同樣也存在於皮膚中，在汗液中也少量存在。伊曲康唑同時也集中地分布在易於受到真菌感染的部位。在肺、腎臟、肝臟、骨骼、胃、脾臟和肌肉中的濃度比相應的血漿濃度高2～3倍。在陰道組織中治療濃度持續時間是：200mg每日1次治療3天，可維持2天；200mg每日2次治療1天則維持3天。本品主要在肝中代謝，產生大量代謝產物。其中之一是烴基化伊曲康唑，體外研究發現其抗真菌活性與本品相似，生物分析法測得抗真菌藥物水平約為高效液相色譜分析本品水平的3倍。經糞排泄的原形藥約為所用劑量的3%～18%，經腎排泄的原形藥則低於所用劑量的0.03%，大約35%是作為代謝物在一周內經尿排泄。
