基本信息
中文名稱：三甲曲沙
英文名稱：5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine
英文別名：Trimetrexatum; Trimetrexate; Trimetrexato; Jb-11; CI-898;
CAS號：52128-35-5
分子式：CHNO
分子量：369.41800
精確質量：369.18000
PSA：117.54000
LogP：3.97590
物化性質
密度：1.305g/cm
沸點：647ºC at 760mmHg
閃點：345.1ºC
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:3
3.氫鍵受體數量:8
4.可旋轉化學鍵數量:6
5.互變異構體數量:41
6.拓撲分子極性表面積:118
7.重原子數量:27
8.表面電荷:0
9.複雜度:457
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
相關藥品說明書信息
中文別名
三甲曲沙、三甲曲沙葡萄糖醛酯、三甲氧苯氨喹唑啉
英文別名
Neutrexin、Trimetrexate Glucuronate
藥品類別
抗代謝類抗腫瘤藥
藥理藥動
本品系抗葉酸類藥，對卡氏肺囊蟲肺炎的作用機制與腫瘤化療中抗葉酸類藥物的作用機制相同，即通過抑制二氫葉酸還原酶(DHFR)來殺死卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)，二氫葉酸還原酶促使二氫葉酸還原成四氫葉酸。由於人體也含有該酶，為了保護人體細胞，在服用本品的同時必須加服甲醯四氫葉酸(Leucovorin)，給正常細胞生物合成過程提供四氫還原型的葉酸源。卡氏肺囊蟲缺乏還原型葉酸載體運載系統，甲醯四氫葉酸不會進入蟲體。甲醯四氫葉酸避開了酶的抑制，它通過一種在卡氏肺囊蟲中不存在的載體而彼人吸收；因此，它保護了機體細胞免受本品的毒害，同時又不影響本品對卡氏肺囊蟲的細胞毒性。因此，治療劑量的三甲曲沙加甲醯四氫時酸的濃度，三甲曲沙可選擇性地滲入卡氏肺囊蟲，使其致死，而甲醯四氫葉酸對正常宿主細胞起保護作用。
本品與氨甲葉酸作用有些類似，一開始是當做抗腫瘤藥而進行開發的。然而，與氨甲葉酸不同，本品是親脂性的，可以通過主動擴散進入人體和一些微生物，例如卡氏肺囊蟲的細胞中。二氫葉酸還原酶是葉酸代謝過程中一個十分重要的酶，而本品對二氫葉酸還原酶有競爭性抑制作用。葉酸代謝是某些微生物如卡氏肺囊蟲和哺乳動物細胞保持活性的關鍵。抑制二氫葉酸還原酶會使DNA、核糖核酸(RNA)和蛋白質的合成被破壞，從而使被還原的葉酸衰竭，最終導致細胞死亡。
本品在3.0～54.1μmol/L範圍內可劑量相關性地抑制人胚肺細胞上大鼠卡氏肺囊蟲滋養體的生長。10μmol/L的甲醯四氫葉酸對滋養體生長無抑制，也不影響本品的抗肺囊蟲活性。
本品對組胺代謝的組胺N-甲基轉移酶和二胺氧化酶有抑制作用，因此可引起組胺積聚所致的血壓下降。
藥動學
狗服用本品後的生物利用度為40%～60%。劑量在2mg/kg以內，本品的吸收程度與劑量相關。恆河猴口服本品後的吸收為34%～68%。其血漿清除率為甲氨碟呤清除率的一半。本品僅10%在尿中以原形排出。
通過6例AIDS病人(4例有卡氏肺囊蟲性肺炎)研究了本品的藥動學。靜注本品一日30mg/平方米和甲醯四氫葉酸每6小時一次20mg/平方米，共21天。本品的清除率為每分鐘38±15ml/平方米，穩態分布容積為20±8L/平方米。血藥濃度24小時呈雙相下降，t1/2為11±4小時。給藥量的10%～30%以原形從尿中排出。
14例腫瘤病人本品的清除率為每分鐘54±41ml/平方米，23例單劑給藥為每分鐘32±18ml/平方米。16例靜滴本品5天后，血漿清除率為每分鐘30±8ml/平方米。
一項研究報導，本品的血藥濃度在18.7～1000ng/ml時，蛋白結合率為95%。
病人口服60mg/平方米以後，本品的平均生物利用度為44%(範圍為19%～67%)在0.5～4小時以內，達到血漿峰濃度。靜脈給藥後，血漿濃度下面積-時間曲線以及穩定狀態血漿濃度之間存在著線性關係。本品在呼吸道分布良好，而在CNS里分布較差。本品經肝臟代謝(通過細胞色素P450)，少於1/3的藥物以原形形式在尿中排泄。本品在體內轉變成兩種代謝產物，這兩種代謝產物對二氫葉酸還原酶都有抑制活性。
適應症
本品抑制二氫葉酸還原酶，為抗腫瘤藥，與甲醯四氫葉酸聯合使用適用於對複方新諾明治療不能耐受、無效或禁忌的免疫缺損(包括AIDS病)患者的中度至嚴重卡氏肺囊蟲肺炎。
用法用量
為了避免可能發生的嚴重毒性，本品須與甲醯四氫葉酸同時使用。在本品最後劑量完成後，甲醯四氫葉酸須繼續使用72小時。一般療程為21天，本品以45mg/平方米劑量(注意這裡含量是指本品，而不是本品葡糖醛酸的含量)一日1次靜脈滴注給藥，每次60～90分鐘，甲醯四氫葉酸每天在三甲曲沙給藥期間服2次，甲醯四氫葉酸也可以通過靜脈滴注，以20mg/平方米的劑量每6小時滴注5～10分鐘，每日總劑量為80mg/平方米，或者每日口服4次，每次間隔6小時，每次甲醯四氫葉酸20mg/平方米，共服24天。
[製劑與規格]凍乾粉針劑：每支含本品25mg。
[貯藏]避光，保存於室溫下，本品在配製/稀釋後24小時內置於冰櫃或室溫下都是穩定的，但放置24小時後則不能再用。
不良反應
使用本品主要的毒性症狀是骨髓抑制(通常可通過劑量調整而得到控制)，血中性粒細胞減少症30%，血小板減少症10%，貧血7%，天門冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)分別在4%和11%的病人中升高至正常範圍上限的5倍以上，發熱8%，臉紅/瘙癢 6%，噁心/嘔吐 5%，這些不良反應的發生率與TMP/SMZ組相似或略低，另外兩組之間由於不良反應而停藥的病人數也有統計學顯著差異：本品/甲醯四氫葉酸組為10%，TMP/SMZ組為29%。
不良反應包括發熱、皮疹/瘙癢、噁心/嘔吐、精神錯亂、倦乏、中性白細胞缺乏、血小板減少、貧血；AST、ALT、鹼性磷酸酶、膽紅素、血清肌酐值升高，低血鈉和低血鈣症。有53%的病人至少發生過一次不良反應。因不良反應而停用本品和甲醯四氫葉酸的病人為10.1%，而TMP/SMZ組因不良反應停藥者達28.8%。本品劑量限制性不良反應主要是血液毒性。
禁忌症
對於血象異常、肝腎功能不全的病人，應慎用本品。
對本品、氨甲葉酸或甲醯四氫葉酸過敏的病人禁用本品。
在大鼠和家兔試驗中已證明本品有致畸和胚胎毒性，育齡婦女和孕婦使用本品時應了解潛在危險。本品對嬰兒有害，服用本品應停止哺乳。
對本品或者其它含喹唑啉的化合物過敏，以及對甲醯四氫葉酸過敏的病人禁用。
藥物相互作用
本品是通過細胞色素P450酶系統進行代謝的。在把本品和其它抑制該酶系(如紅黴素、氟康唑、酮康唑、咪康唑)或與誘導該酶系的藥物(如利福平、利福布丁)合用時，應注意監測。
